Évaluation de l'ADN sans circulation comme outil de prédiction du cancer colorectal chez les sujets avec un test immunologique fécal positif. (DEPLR)

Le cancer colorectal (CCR) : est l'un des cancers les plus fréquents, avec près de 42152 nouveaux cas estimés en France pour 2012. L'incidence est ainsi de 30 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants en France. C'est aussi une cause importante de décès, avec 10 décès par an pour 100 000 habitants. Plus de 8 patients sur 10 sont guéris par chirurgie seule en cas de découverte d'une forme précoce avec extension tumorale limitée à la paroi colique et absence d'envahissement ganglionnaire proximal. La plupart des cancers invasifs étant précédés d'une lésion précancéreuse bénigne appelée adénome, il est bien entendu que la détection de ces adénomes (et en particulier ceux à haut risque de cancérisation : adénomes supérieurs à 10 mm ou adénomes en dysplasie sévère), suivie par leur exérèse endoscopique (polypectomie par coloscopie) peuvent prévenir le développement du CCR invasif et in fine améliorer la survie de la population ainsi détectée. C'est précisément la possibilité d'intervenir sur cet adénocancer de séquence lors d'une phase asymptomatique de la maladie qui est à la base de l'offre de dépistage du CCR. Dépistage du CCR : Il existe 3 niveaux de risque de développer un CCR : modéré, élevé ou très élevé. À chaque niveau de risque, des recommandations de suivi appropriées sont faites. risque modéré de développer un CCR, sujets de plus de 50 ans. Ces patients à risque sont aussi les plus nombreux. Ce sont eux qui interviennent dans le dépistage du sang occulte dans les selles. Deux méthodes de dépistage étaient recommandées pour les sujets à risque modéré, la recto-sigmoïdoscopie gauche et les tests répétés de sang occulte dans les fèces par la méthode Gaiac. Cette dernière méthode est rapidement devenue en Europe une méthode de référence pour le dépistage du CCR pour des raisons de coût et d'accès aux soins. Cependant, il s'agit d'une méthode peu appréciée des patients (manipulation de plusieurs échantillons de selles) et peu sensible, qui peut également interagir avec l'hémoglobine d'origine animale. Ces inconvénients ont conduit à s'intéresser à d'autres méthodes de dépistage du sang occulte dans les selles, telles que les méthodes immunologiques. Les tests immunologiques de recherche de sang occulte dans les selles sont apparus ces dernières années et se sont rapidement imposés comme tests de référence en Europe puis en France (test OC Sensor) dans le cadre du dépistage de masse. En bref, 2 études randomisées néerlandaises ont montré que le test immunologique OC Sensor avait de meilleures performances de dépistage et une meilleure acceptabilité que le test Gaiac. Globalement, les différentes études ont montré que les tests immunologiques conduisent à plus de CCR et à des néoplasies plus avancées que le test Gaiac. Selon les études, le taux de positivité variait de 3 % à 6 % pour les immunoessais, la valeur prédictive positive des néoplasies avancées était d'environ 45 % avec OC Sensor et celle du cancer invasif était de 7 %. Ainsi, le dosage immunologique fécal OC Sensor est le test de dépistage de référence, dans le cadre du dépistage organisé des sujets à risque modéré de CCR. En cas de test immunologique positif, une coloscopie diagnostique doit être systématiquement organisée afin de caractériser l'éventuelle cause recto-colique du saignement digestif ainsi observé. La coloscopie permet d'identifier la lésion et les biopsies réalisées permettent alors d'identifier avec précision le caractère avancé (adénome > 10 mm ou adénome en cas de dysplasie sévère ou de cancer invasif) ou non de la néoplasie. La coloscopie est un acte médical parfaitement maîtrisé réalisé sous anesthésie.

Elle peut cependant exceptionnellement provoquer une hémorragie, une perforation du côlon, des douleurs abdominales intenses, notamment lorsque l'acte endoscopique est associé à un acte interventionnel comme une biopsie ou une polypectomie. La pratique de la coloscopie est responsable annuellement de 3 accidents sur 1000 coloscopies réalisées, entraînant 1 intervention chirurgicale sur 1000 coloscopies, et malheureusement 1 décès toutes les 10 000 coloscopies. La coloscopie étant réalisée sous anesthésie, cela oblige le patient à s'absenter du travail une journée, à faire appel à un tiers pour rentrer chez lui. Enfin, bien que la coloscopie soit l'examen le plus sensible et le plus spécifique pour le diagnostic des adénomes et des CCR, ses performances diagnostiques ne sont pas absolues : l'exploration complète du côlon n'est possible que dans 95 % des cas. La coloscopie manque notamment 5 % des adénomes de plus de 1 cm et 4 % des cancers du côlon droit. La coloscopie a aussi un coût. Ainsi, tout test non invasif capable de poser un diagnostic de cancer invasif ou d'écarter le même diagnostic de cancer après un test de dépistage immunologique fécal positif serait à même de réduire le recours à la coloscopie diagnostique et donc les risques et contraintes associés. Mesure de l'ADN présent dans le sang circulant (circulating DNA ou cfDNA) : a permis une avancée significative dans la prise en charge personnalisée des cancers, en tant que test non invasif capable de produire des diagnostics, pronostics, théranostiques, et de type suivi thérapeutique. Les équipes de l'IRCM de Montpellier ont développé un test appelé IntPlex®, capable de permettre l'analyse multiparamétrique de ce cfDNA.

Cette technologie innovante a été brevetée et validée techniquement et cliniquement sur de larges cohortes de patients atteints de différents types de cancer et pour plusieurs types de mutations génétiques. En bref, cette technologie Intplex® permet la détermination simultanée de cinq paramètres de mesure et de caractérisation de cfDNA : concentration totale de cfDNA, fragmentation, détection de mutation ponctuelle, concentration de cfDNA mutant et charge mutationnelle.

Les concentrations plasmatiques de cfDNA chez les patients atteints de CCR sont significativement plus élevées que chez les individus en bonne santé. Ces concentrations diminuent progressivement chez les patients en rémission alors qu'elles augmentent chez les patients évolutifs ou en récidive. Cette mesure s'avère également être un excellent outil pour discriminer les patients atteints de CCR métastatique de ceux au pronostic plus péjoratif. L'objectif des travaux est de mesurer la concentration de cfDNA chez des sujets subissant une coloscopie en raison d'un test immunologique fécal positif.