Sirkulasjonsfri DNA-vurdering som et verktøy for å forutsi kolorektal kreft hos personer med en positiv fekal immunanalyse. (DEPLR)

Kolorektal kreft (CRC): er en av de hyppigste kreftformene, med nesten 42152 nye tilfeller anslått i Frankrike for 2012. Forekomsten er dermed 30 nye tilfeller per år per 100 000 innbyggere i Frankrike. Det er også en betydelig dødsårsak, med 10 dødsfall per år per 100 000 innbyggere. Mer enn 8 pasienter av 10 blir helbredet ved kirurgi alene i tilfelle oppdagelse av en tidlig form med en tumorforlengelse begrenset til tykktarmsveggen og fravær av proksimal lymfeknuteinvasjon. Siden de fleste av de invasive kreftformene innledes med en godartet precancerøs lesjon kalt adenom, er det godt forstått at påvisningen av disse adenomene (og spesielt de med høy risiko for kreftdannelse: adenomer større enn 10 mm eller adenomer ved alvorlig dysplasi), fulgte ved sin endoskopiske eksisjon (polypektomi via koloskopi) kan forhindre utviklingen av invasiv CRC og til slutt forbedre overlevelsen til befolkningen som på denne måten oppdages. Det er nettopp muligheten for å gripe inn på denne sekvensen adenomacancer i en asymptomatisk fase av sykdommen som er grunnlaget for tilbudet om screening for CRC. CRC-screening: Det er 3 risikonivåer for å utvikle CRC: moderat, høy eller svært høy. På hvert risikonivå gis hensiktsmessige oppfølgingsanbefalinger moderat risiko for å utvikle CRC, personer eldre enn 50 år. Disse risikopasientene er også de mest tallrike. Det er de som er involvert i screening for okkult blod i avføringen. To metoder for screening ble anbefalt for pasienter med moderat risiko, venstresidig rekto-sigmoidoskopi og gjentatte okkulte blodprøver i feces ved Gaiac-metoden. Sistnevnte metode har raskt blitt i Europa en referansemetode for screening av CRC av hensyn til kostnader og tilgang til omsorg. Det ser imidlertid ut til å være en metode som ikke er særlig verdsatt av pasienter (manipulering av flere avføringsprøver) og som ikke er veldig sensitiv, og som også kan samhandle med hemoglobin av animalsk opprinnelse. Disse ulempene har ført til en interesse for andre metoder for screening av okkult blod i avføring, slik som immunologiske metoder. Immunologiske tester for fekale okkulte blodprøver har dukket opp de siste årene og har raskt blitt etablert som benchmark-tester i Europa og deretter i Frankrike (OC Sensor-test) som en del av massescreening. Kort fortalt viste 2 nederlandske randomiserte studier at OC Sensor-immunoanalysen hadde bedre screeningsytelse og akseptabilitet enn Gaiac-testen. Samlet sett har de forskjellige studiene vist at immunologiske tester fører til flere CRC og mer avansert neoplasi enn Gaiac-testen. I følge studiene varierte positivitetsraten fra 3 % til 6 % for immunoassays, den positive prediktive verdien av avansert neoplasi var omtrent 45 % med OC-sensor, og den for invasiv kreft var 7 %. Dermed er OC Sensor fekal immunoassay referansescreeningstesten, som en del av den organiserte screeningen av personer med moderat risiko for CRC. Ved en positiv immunologisk test må en diagnostisk koloskopi organiseres systematisk for å karakterisere den mulige rektokoliske årsaken til den observerte fordøyelsesblødningen. Koloskopien identifiserer lesjonen og biopsiene som deretter utføres, identifiserer nøyaktig den avanserte arten (adenom > 10 mm eller adenom ved alvorlig dysplasi eller invasiv kreft) eller ikke av neoplasien. Koloskopi er en perfekt kontrollert medisinsk prosedyre utført under anestesi.

Det kan imidlertid unntaksvis forårsake blødning, perforering av tykktarmen, alvorlige magesmerter, spesielt når den endoskopiske handlingen er assosiert med en intervensjonshandling som biopsi eller polypektomi. Utøvelsen av koloskopi er årlig ansvarlig for 3 ulykker på 1000 utførte koloskopier, noe som fører til 1 operasjon på 1000 koloskopier, og dessverre til 1 dødsfall hver 10 000 koloskopier. Fordi koloskopien utføres i narkose, tvinger dette pasienten til å være borte fra jobben i én dag, for å oppfordre en tredjepart til å reise hjem. Til slutt, selv om koloskopi er den mest sensitive og spesifikke testen for diagnostisering av adenomer og CRC, er dens diagnostiske ytelse ikke absolutt: fullstendig kolonutforskning er bare mulig i 95 % av tilfellene. Koloskopi mangler spesielt 5 % av adenomene på mer enn 1 cm og 4 % av tykktarmskreftene i høyre tykktarm. Koloskopi har også en kostnad. Dermed vil enhver ikke-invasiv test som er i stand til å stille en diagnose av invasiv kreft eller forkaste den samme kreftdiagnosen etter en positiv immunologisk fekal screeningtest kunne redusere bruken av diagnostisk koloskopi og dermed risikoene og tilhørende begrensninger. Måling av DNA som er tilstede i det sirkulerende blodet (sirkulerende DNA eller cfDNA): tillot et betydelig fremskritt i personalisert behandling av kreft, som en ikke-invasiv test som er i stand til å produsere diagnostisk, prognostisk, teranostisk og terapeutisk oppfølgingstype. Teamene til IRCM i Montpellier har utviklet en test kalt IntPlex®, som er i stand til å tillate multiparametrisk analyse av dette cfDNA.

Denne innovative teknologien har blitt patentert og validert teknisk og klinisk på store kohorter av pasienter med ulike typer kreft og for flere typer genetiske mutasjoner. Kort fortalt muliggjør denne Intplex®-teknologien samtidig bestemmelse av fem cfDNA-målings- og karakteriseringsparametere: total cfDNA-konsentrasjon, fragmentering, punktmutasjonsdeteksjon, mutant cfDNA-konsentrasjon og mutasjonsbelastning.

Plasma-cfDNA-konsentrasjoner hos pasienter med CRC er betydelig høyere enn hos friske individer. Disse konsentrasjonene avtar progressivt hos pasienter i remisjon mens de øker hos pasientene evolusjonært eller ved residiv. Dette tiltaket viser seg også å være et utmerket verktøy for å skille pasienter med metastatisk CRC fra de med mer pejorativ prognose. Målet med arbeidet er å måle cfDNA-konsentrasjonen hos personer som gjennomgår koloskopi på grunn av en positiv immunologisk fekal test.