Étude pour évaluer l'effet de doses multiples d'itraconazole et de rifampicine sur la pharmacocinétique d'une dose unique de sulfate de mitapivat (AG-348) chez des participants adultes en bonne santé

Critère d'intégration:

• En bonne santé, adulte, homme ou femme (potentiel non procréateur), âgé de 18 à 55 ans inclus, au moment de fournir un consentement éclairé écrit ;
• Non-fumeur continu qui n'a pas utilisé de produits contenant de la nicotine pendant au moins 12 mois avant le dépistage, sur la base des déclarations des participants, et accepte de s'abstenir d'en utiliser tout au long de l'étude ;
• Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18,0 et ≤ 32,0 kilogrammes par mètre carré (kg/m2) lors du dépistage ;
• Médicalement en bonne santé, sans conditions ou anomalies cliniquement significatives, tel que déterminé par l'investigateur principal (PI) ou la personne désignée, par l'évaluation des antécédents médicaux et le dépistage des signes vitaux, les résultats de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, les résultats de l'examen physique et les tests de laboratoire clinique résultats;

• Une participante doit être en âge de procréer et doit avoir subi l'une des procédures de stérilisation suivantes au moins 6 mois avant la première dose :

  • stérilisation hystéroscopique;
  • ligature bilatérale des trompes ou salpingectomie bilatérale ;
  • hystérectomie;
  • ovariectomie bilatérale.
  • ou être ménopausée avec aménorrhée depuis au moins 1 an avant la première dose et les taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) lors du dépistage compatibles avec le statut post-ménopausique ;
• Un participant masculin (avec ou sans vasectomie préalable) doit accepter d'utiliser un préservatif avec spermicide ou s'abstenir de rapports sexuels à partir du moment où il a fourni son consentement éclairé écrit jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ;
• S'il s'agit d'un homme, doit accepter de ne pas donner de sperme à partir de la première dose jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ;
• Comprend les procédures d'étude dans le formulaire de consentement éclairé (ICF), et est disposé et capable de se conformer aux procédures d'étude et aux exigences du protocole, et a fourni un consentement éclairé écrit signé avant d'effectuer toute procédure d'étude, y compris les procédures de dépistage ;

Critère d'exclusion:

• Est mentalement ou légalement incapable ou a des problèmes émotionnels importants au moment de la visite de sélection ou attendus pendant le déroulement de l'étude ;
• Antécédents ou présence d'une condition ou d'une maladie médicale ou psychiatrique cliniquement significative ou d'une anomalie de laboratoire cliniquement significative qui, de l'avis du PI ou de la personne désignée, pourrait confondre les résultats de l'étude, compromettre la capacité du participant à terminer les procédures d'étude, et/ ou présenter un risque supplémentaire pour le participant du fait de sa participation à l'étude. Cela inclut les troubles convulsifs, les attaques ischémiques transitoires ou les ecchymoses faciles ;
• Antécédents ou présence d'une condition médicale ou d'une intervention chirurgicale qui, de l'avis du PI ou de la personne désignée, peut potentiellement interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments à l'étude ;
• Antécédents ou présence d'abus d'alcool ou de drogues au cours des 2 dernières années précédant le dépistage ;
• Antécédents ou présence d'hypersensibilité, de réaction idiosyncratique ou de réaction indésirable grave à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs excipients de formulation ;
• Participantes en âge de procréer ;
• Participants féminins avec un test de grossesse sérique positif lors du dépistage ou de l'enregistrement ou qui allaitent ;
• Résultats positifs en matière de drogue ou d'alcool dans l'urine lors du dépistage ou de l'enregistrement ;
• Résultats positifs lors du dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou de l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC);
• La tension artérielle en décubitus dorsal est inférieure à 90/40 millilitres de mercure (mmHg) ou supérieure à 140/90 mmHg lors du dépistage. Si la lecture de la tension artérielle systolique du participant dépasse 140 mmHg ou si la lecture de la tension artérielle diastolique dépasse 90 mmHg en raison de ce qui peut être, de l'avis du PI ou de la personne désignée, un épisode d'anxiété transitoire, la lecture peut être répétée et le sang qui en résulte mesure de la pression utilisée pour déterminer l'éligibilité ;
• La fréquence cardiaque en décubitus dorsal est inférieure à 40 battements par minute (bpm) ou supérieure à 99 bpm lors du dépistage. Si la fréquence cardiaque du participant dépasse 99 bpm en raison de ce qui pourrait être, de l'avis du PI ou de la personne désignée, un épisode d'anxiété transitoire, la lecture peut être répétée et la mesure de la fréquence cardiaque résultante utilisée pour déterminer l'éligibilité ;
• L'intervalle QTcF est > 450 millisecondes (msec) (hommes) ou > 470 msec (femmes) ou a des résultats ECG jugés anormaux avec une signification clinique par le PI ou la personne désignée lors du dépistage ;
• Clairance estimée de la créatinine < 90 ml/min au moment du dépistage (formule de Cockcroft-Gault) ;
• Incapable de s'abstenir ou d'anticiper l'utilisation de tout médicament, y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre, les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes H2, les remèdes à base de plantes et les suppléments vitaminiques, à partir de 28 jours avant la première dose et tout au long de l'étude. De plus, tous les médicaments (à l'exception des médicaments à l'étude) connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs cliniquement significatifs des enzymes CYP3A, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 et CYP1A2 et/ou de la P-gp, y compris le millepertuis, commençant 28 jours avant au premier dosage et tout au long de l'étude. Des sources appropriées (par exemple, Flockhart TableTM) seront consultées pour confirmer l'absence d'interaction PK/PD avec les médicaments à l'étude. Après la première dose, l'acétaminophène (jusqu'à 2 g par 24 heures) peut être administré à la discrétion de l'IP ou de la personne désignée ;
• A consommé des aliments ou des boissons contenant de la caféine ou des xanthines 24 heures avant la première dose et n'est pas disposé à s'abstenir de consommer ces aliments ou boissons tout au long de l'étude ;
• A consommé de l'alcool 48 heures avant la première dose et n'est pas disposé à s'abstenir de consommer de l'alcool tout au long de l'étude ;
• A consommé des aliments ou des boissons contenant du pamplemousse ou des oranges de Séville pendant 14 jours avant la première dose et n'est pas disposé à s'abstenir de consommer ces aliments ou boissons tout au long de l'étude ;
• A consommé des jus de fruits 72 heures avant la première dose et n'est pas disposé à s'abstenir de consommer ces jus tout au long de l'étude
• A consommé des légumes de la famille des moutardes vertes (p. tout au long de l'étude ;
• A suivi un régime incompatible avec le régime de l'étude, de l'avis du PI ou de la personne désignée, dans les 30 jours précédant la première dose ;
• Don de sang ou perte de sang importante (≥ 500 mL) dans les 3 mois précédant la première dose et doit être disposé à s'abstenir de tout don de sang volontaire pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ;
• Don de plasma dans les 7 jours précédant le dépistage ;
• A des tests de la fonction hépatique, y compris l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST), la phosphatase alcaline (ALP) et la bilirubine totale qui sont supérieures à la limite supérieure de la normale lors du dépistage ou de l'enregistrement (la confirmation des résultats peut être effectuée une fois) ;
• A des plaquettes, une hémoglobine et un hématocrite inférieurs à la limite inférieure de la normale lors du dépistage ou de l'enregistrement (la confirmation des résultats peut être effectuée une fois).
• Antécédents ou présence de maladie du foie ;
• Sont actuellement inscrits ou ont participé à une autre étude clinique impliquant un traitement en cours avec un produit expérimental ou commercialisé ou un placebo dans les 3 mois précédant la première dose. La fenêtre de 3 mois sera dérivée de la date du dernier prélèvement sanguin ou du dernier dosage, selon la date la plus tardive, dans l'étude précédente jusqu'au jour 1 de la période de traitement 1 de l'étude en cours ;
• A été exposé à un médicament expérimental dans les 5 fois la demi-vie d'élimination, si elle est connue (pour le produit commercialisé) ou dans les 3 mois (si la demi-vie d'élimination est inconnue) avant la première dose ;
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 mois précédant le dépistage ;
• Antécédents ou présence d'une tumeur maligne primaire, à l'exception d'une tumeur maligne qui a été traitée de manière curative et pour laquelle le participant n'a présenté aucun signe de maladie dans les 12 mois précédant le dépistage ;
• Antécédents ou présence d'une allergie cliniquement significative nécessitant un traitement médical, telle qu'évaluée par le PI ou la personne désignée ;
• A un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase;
• A des veines qui ne conviennent pas à de multiples ponctions veineuses / canulation, tel qu'évalué par le PI ou la personne désignée lors du dépistage ;

• Pour la partie 1 uniquement (itraconazole) :

  • Antécédents ou présence de l'un des éléments suivants, jugés cliniquement significatifs par le PI ou la personne désignée :

    • Antécédents ou présence de dysfonctionnement ventriculaire ou de facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, infarctus du myocarde, angine de poitrine, syncope inexpliquée, antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long, syndrome de Brugada ou mort subite) ;
    • Hypokaliémie non corrigée (taux de potassium < 3,7) et/ou hypomagnésémie (taux de magnésium < 1,9).