Исследование по оценке влияния многократных доз итраконазола и рифампина на фармакокинетику однократной дозы митапивата сульфата (AG-348) у здоровых взрослых участников

Критерии включения:

• Здоровые, взрослые, мужчины или женщины (не детородного возраста), в возрасте от 18 до 55 лет включительно на момент предоставления письменного информированного согласия;
• Постоянный некурящий, который не использовал никотинсодержащие продукты в течение как минимум 12 месяцев до скрининга, на основании самоотчетов участников, и соглашается воздерживаться от использования на протяжении всего исследования;
• Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,0 и ≤ 32,0 кг на квадратный метр (кг/м2) при скрининге;
• Здоров с медицинской точки зрения, без клинически значимых состояний или аномалий, как определено главным исследователем (PI) или уполномоченным лицом, путем изучения истории болезни и скрининга основных показателей жизнедеятельности, результатов электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, результатов медицинского осмотра и клинических лабораторных тестов. Результаты;

• Женщина-участник не должна иметь детородного потенциала и должна пройти одну из следующих процедур стерилизации по крайней мере за 6 месяцев до первой дозы:

  • гистероскопическая стерилизация;
  • двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия;
  • гистерэктомия;
  • двусторонняя овариэктомия.
  • или быть в постменопаузе с аменореей в течение как минимум 1 года до первого введения дозы и уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке при скрининге, соответствующими постменопаузальному статусу;
• Участник мужского пола (с предшествующей вазэктомией или без нее) должен дать согласие на использование презерватива со спермицидом или воздерживаться от половых контактов с момента предоставления письменного информированного согласия до 90 дней после последней дозы исследуемого препарата;
• Если мужчина, должен согласиться не сдавать сперму с момента первой дозы до истечения 90 дней после последней дозы исследуемого препарата;
• понимает процедуры исследования в форме информированного согласия (ICF), желает и может соблюдать процедуры исследования и требования протокола, а также предоставил письменное информированное согласие до выполнения любых процедур исследования, включая процедуры скрининга;

Критерий исключения:

• Является психически или юридически недееспособным или имеет серьезные эмоциональные проблемы во время скринингового визита или ожидается во время проведения исследования;
• История или наличие любого клинически значимого медицинского или психиатрического состояния или заболевания или клинически значимого лабораторного отклонения, которое, по мнению PI или назначенного лица, может исказить результаты исследования, поставить под угрозу способность участника выполнять процедуры исследования и / или представлять дополнительный риск для участника своим участием в исследовании. Это включает судорожные расстройства, транзиторные ишемические атаки или легкие кровоподтеки;
• История или наличие медицинского состояния или хирургического вмешательства, которые, по мнению PI или назначенного лица, могут потенциально мешать абсорбции, распределению, метаболизму или выведению исследуемых препаратов;
• История или наличие злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение последних 2 лет до скрининга;
• История или наличие гиперчувствительности, идиосинкразической реакции или серьезной нежелательной реакции на любой из исследуемых препаратов или на вспомогательные вещества их состава;
• Женщины-участницы детородного потенциала;
• Участники женского пола с положительным сывороточным тестом на беременность при скрининге или регистрации или кормящие грудью;
• Положительные результаты мочи на наркотики или алкоголь при скрининге или регистрации;
• Положительные результаты скрининга на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к вирусу гепатита С (ВГС);
• Артериальное давление в положении лежа составляет менее 90/40 миллилитров ртутного столба (мм рт.ст.) или более 140/90 мм рт.ст. при скрининге. Если показатель систолического артериального давления участника превышает 140 мм рт. ст. или показатель диастолического артериального давления превышает 90 мм рт. измерение давления, используемое для определения приемлемости;
• Частота сердечных сокращений в положении лежа ниже 40 ударов в минуту (уд/мин) или выше 99 ударов в минуту при скрининге. Если частота сердечных сокращений участника превышает 99 ударов в минуту из-за того, что, по мнению PI или назначенного лица, может быть эпизодом преходящего беспокойства, показания могут быть повторены, а полученное измерение частоты сердечных сокращений используется для определения приемлемости;
• Интервал QTcF > 450 миллисекунд (мс) (мужчины) или > 470 мс (женщины) или данные ЭКГ, признанные PI или уполномоченным лицом при скрининге клинически значимыми отклонениями от нормы;
• Расчетный клиренс креатинина < 90 мл/мин при скрининге (формула Кокрофта-Голта);
• Невозможно воздержаться от или предвидеть использование каких-либо лекарств, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта, ингибиторы протонной помпы, H2-антагонисты, растительные лекарственные средства и витаминные добавки, начиная с 28 дней до первого приема и на протяжении всего исследования. Кроме того, любые препараты (за исключением исследуемых препаратов), о которых известно, что они являются клинически значимыми ингибиторами или индукторами ферментов CYP3A, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 и CYP1A2 и/или P-gp, включая зверобой продырявленный, начиная с 28 дней до до первого приема и на протяжении всего исследования. Будут проведены консультации с соответствующими источниками (например, Flockhart TableTM) для подтверждения отсутствия взаимодействия ФК/ФД с исследуемыми препаратами. После первого приема ацетаминофен (до 2 г в течение 24 часов) можно вводить по усмотрению ИП или назначенного лица;
• Употреблял продукты или напитки, содержащие кофеин или ксантины, за 24 часа до первого приема и не желает воздерживаться от употребления этих продуктов или напитков на протяжении всего исследования;
• Употреблял алкоголь за 48 часов до первого приема и не желает воздерживаться от употребления алкоголя на протяжении всего исследования;
• Употреблял продукты или напитки, содержащие грейпфрут или севильские апельсины, за 14 дней до первого приема и не желает воздерживаться от употребления этих продуктов или напитков на протяжении всего исследования;
• Употреблял фруктовые соки за 72 часа до первого приема и не желает воздерживаться от употребления этих соков на протяжении всего исследования.
• Употреблял овощи из семейства горчичных (например, капусту, брокколи, кресс-салат, листовую капусту, кольраби, брюссельскую капусту и горчицу) и мясо, приготовленное на углях, в течение 7 дней до первого приема и не желает воздерживаться от употребления этих продуктов. на протяжении всего исследования;
• Соблюдала диету, несовместимую с исследуемой диетой, по мнению ИП или назначенного лица, в течение 30 дней до первого приема дозы;
• Донорство крови или значительная кровопотеря (≥500 мл) в течение 3 месяцев до первой дозы и должны быть готовы воздерживаться от добровольной сдачи крови в течение как минимум 30 дней после последней дозы исследуемого препарата;
• Донорство плазмы в течение 7 дней до скрининга;
• Имеет тесты функции печени, включая аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), щелочную фосфатазу (ЩФ) и общий билирубин, которые превышают верхний предел нормы при скрининге или регистрации (подтверждение результатов может быть сделано один раз) ;
• Тромбоциты, гемоглобин и гематокрит ниже нижнего предела нормы при скрининге или регистрации (подтверждение результатов может быть сделано один раз).
• История или наличие заболевания печени;
• В настоящее время зарегистрированы или участвовали в другом клиническом исследовании, включающем текущую терапию любым исследуемым или продаваемым продуктом или плацебо в течение 3 месяцев до первого приема. 3-месячное окно будет получено от даты последнего взятия крови или введения дозы, в зависимости от того, что наступит позже, в предыдущем исследовании до дня 1 периода лечения 1 текущего исследования;
• подвергался воздействию любого исследуемого лекарственного средства в течение 5-кратного периода полувыведения, если он известен (для продаваемого продукта), или в течение 3 месяцев (если период полувыведения неизвестен) до первого приема;
• Перенес какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев до скрининга;
• Наличие в анамнезе или наличие первичного злокачественного новообразования, за исключением злокачественного новообразования, которое было излечено и в отношении которого у участника не было признаков заболевания в течение 12 месяцев до скрининга;
• История или наличие клинически значимой аллергии, требующей лечения, по оценке PI или назначенного лица;
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• Имеет вены, которые не подходят для многократных венепункций/канюляций, по оценке ИП или уполномоченного лица при скрининге;

• Только для части 1 (итраконазол):

  • Наличие в анамнезе или наличие любого из следующих признаков, признанных клинически значимыми ИП или уполномоченным лицом:

    • Наличие в анамнезе или наличие желудочковой дисфункции или факторов риска развития пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, стенокардия, необъяснимые обмороки, личный или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT, синдрома Бругада или внезапная смерть).
    • Некорректированная гипокалиемия (уровень калия <3,7) и/или гипомагниемия (уровень магния <1,9).