Studie for å evaluere effekten av flere doser av itrakonazol og rifampin på enkeltdose-farmakokinetikken til Mitapivat-sulfat (AG-348) hos friske voksne deltakere

Inklusjonskriterier:

• Frisk, voksen, mann eller kvinne (ikke-fertil alder), 18-55 år, inkludert, på tidspunktet for skriftlig informert samtykke;
• Kontinuerlig ikke-røyker som ikke har brukt nikotinholdige produkter i minst 12 måneder før screening, basert på deltakerens egenrapportering, og godtar å avstå fra bruk gjennom hele studien;
• Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 32,0 kilogram per kvadratmeter (kg/m2) ved screening;
• Medisinsk sunn, uten klinisk signifikante tilstander eller abnormiteter, bestemt av hovedetterforskeren (PI) eller utpekt, gjennom evaluering av sykehistorie og screening av vitale tegn, 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) resultater, funn av fysisk undersøkelse og klinisk laboratorietest resultater;

• En kvinnelig deltaker må være i ikke-fertil alder og må ha gjennomgått en av følgende steriliseringsprosedyrer minst 6 måneder før den første doseringen:

  • hysteroskopisk sterilisering;
  • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
  • hysterektomi;
  • bilateral ooforektomi.
  • eller være postmenopausal med amenoré i minst 1 år før første dosering og follikkelstimulerende hormon (FSH) serumnivåer ved screening i samsvar med postmenopausal status;
• En mannlig deltaker (med eller uten tidligere vasektomi) må godta å bruke kondom med sæddrepende middel eller avstå fra seksuell omgang fra tidspunktet for skriftlig informert samtykke til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet;
• Hvis mann, må godta å ikke donere sæd fra den første doseringen til 90 dager etter den siste dosen av studiemedikamentet;
• Forstår studieprosedyrene i skjemaet for informert samtykke (ICF), og er villig og i stand til å overholde studieprosedyrene og protokollkravene, og har gitt signert skriftlig informert samtykke før utførelse av noen studieprosedyrer, inkludert screeningprosedyrer;

Ekskluderingskriterier:

• Er mentalt eller juridisk ufør eller har betydelige følelsesmessige problemer på tidspunktet for screeningbesøket eller forventet under gjennomføringen av studien;
• Anamnese eller tilstedeværelse av en klinisk signifikant medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sykdom eller klinisk signifikant laboratorieavvik som, etter PI eller den som er utpekt, kan forvirre resultatene av studien, kompromittere deltakerens evne til å fullføre studieprosedyrer, og/ eller utgjøre en ekstra risiko for deltakeren ved deres deltakelse i studien. Dette inkluderer anfallsforstyrrelser, forbigående iskemiske anfall eller lett blåmerker;
• Anamnese eller tilstedeværelse av en medisinsk tilstand eller kirurgisk prosedyre som, etter PI eller utpekes oppfatning, potensielt kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av studiemedikamentene;
• Historie eller tilstedeværelse av alkohol- eller narkotikamisbruk de siste 2 årene før screening;
• Anamnese eller tilstedeværelse av overfølsomhet, idiosynkratisk reaksjon eller alvorlig bivirkning på noen av studiemedikamentene eller til deres formuleringshjelpestoffer;
• Kvinnelige deltakere i fertil alder;
• Kvinnelige deltakere med positiv serumgraviditetstest ved screening eller innsjekking eller som ammer;
• Positive urinmedisiner eller alkoholresultater ved screening eller innsjekking;
• Positive resultater ved screening for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B overflateantigen (HBsAg), eller hepatitt C-virus (HCV) antistoff;
• Ryggliggende blodtrykk er mindre enn 90/40 milliliter kvikksølv (mmHg) eller større enn 140/90 mmHg ved screening. Hvis deltakerens systoliske blodtrykksavlesning overstiger 140 mmHg eller diastolisk blodtrykksavlesning overstiger 90 mmHg på grunn av det som etter PI eller utpekt kan være en episode med forbigående angst, kan avlesningen gjentas, og det resulterende blodet trykkmåling brukt for å bestemme valgbarhet;
• Hjertefrekvens på liggende rygg er lavere enn 40 slag per minutt (bpm) eller høyere enn 99 bpm ved screening. Hvis deltakerens hjertefrekvens overstiger 99 bpm på grunn av det som, etter PI eller utpekt, kan være en episode med forbigående angst, kan avlesningen gjentas, og den resulterende hjertefrekvensmålingen brukes til å bestemme kvalifisering;
• QTcF-intervallet er >450 millisekunder (ms) (menn) eller >470 msek (kvinner) eller har EKG-funn ansett som unormale med klinisk betydning av PI eller utpekt ved screening;
• Estimert kreatininclearance < 90 ml/min ved screening (Cockcroft-Gault-formel);
• Kan ikke avstå fra eller forutse bruk av noe medikament, inkludert reseptbelagte og reseptfrie medisiner, protonpumpehemmere, H2-antagonister, urtemedisiner og vitamintilskudd, med start 28 dager før første dosering og gjennom hele studien. I tillegg kan alle legemidler (med unntak av studiemedikamentene) kjent for å være klinisk signifikante hemmere eller indusere av CYP3A, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 og CYP1A2 enzymer og/eller P-gp, inkludert johannesurt, med start 28 dager før til første dosering og gjennom hele studien. Passende kilder (f.eks. Flockhart TableTM) vil bli konsultert for å bekrefte mangel på PK/PD-interaksjon med studiemedisiner. Etter første dosering kan acetaminophen (opptil 2 g per 24 timer) administreres etter PI eller den som er utpekt;
• Har inntatt mat eller drikke som inneholder koffein eller xantiner 24 timer før den første doseringen og er ikke villig til å avstå fra inntak av disse matvarene eller drikkene gjennom hele studien;
• Har inntatt alkohol 48 timer før den første doseringen og er ikke villig til å avstå fra inntak av alkohol gjennom hele studien;
• Har konsumert mat eller drikke som inneholder grapefrukt eller Sevilla-appelsiner i 14 dager før første dosering og er ikke villig til å avstå fra å spise disse matvarene eller drikkene gjennom hele studien;
• Har spist fruktjuicer 72 timer før første dosering og er ikke villig til å avstå fra å spise disse juicene gjennom hele studien
• Har spist grønnsaker fra sennepsgrønnfamilien (f.eks. grønnkål, brokkoli, brønnkarse, grønnkål, kålrabi, rosenkål og sennep) og stekt kjøtt i 7 dager før første dosering og er ikke villig til å avstå fra å spise disse matvarene gjennom hele studiet;
• Har vært på en diett som er uforenlig med dietten under studien, etter PI eller den som er utpekt, i løpet av de 30 dagene før den første doseringen;
• Donasjon av blod eller betydelig blodtap (≥500 ml) innen 3 måneder før første dosering og må være villig til å avstå fra frivillig bloddonasjon i minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet;
• Plasmadonasjon innen 7 dager før screening;
• Har leverfunksjonstester inkludert alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase (ALP) og total bilirubin som er større enn den øvre normalgrensen ved screening eller innsjekking (bekreftelse av resultatene kan gjøres én gang) ;
• Har blodplater, hemoglobin og hematokrit som er under den nedre normalgrensen ved screening eller innsjekking (bekreftelse av resultatene kan gjøres én gang).
• Historie eller tilstedeværelse av leversykdom;
• Er for tiden registrert i eller har deltatt i en annen klinisk studie som involverer pågående terapi med et hvilket som helst undersøkelses- eller markedsført produkt eller placebo innen 3 måneder før første dosering. 3-månedersvinduet vil bli utledet fra datoen for siste blodprøvetaking eller dosering, avhengig av hva som er senere, i den forrige studien til dag 1 av behandlingsperiode 1 av den nåværende studien;
• Har eksponering for et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 5 ganger eliminasjonshalveringstiden, hvis kjent (for markedsført produkt) eller innen 3 måneder (hvis eliminasjonshalveringstiden er ukjent) før første dosering;
• Har gjennomgått en større kirurgisk prosedyre innen 3 måneder før screening;
• Anamnese eller tilstedeværelse av en primær malignitet, med unntak av en malignitet som har blitt behandlet kurativt og som deltakeren ikke har vist tegn på sykdom for innen 12 måneder før screening;
• Anamnese eller tilstedeværelse av en klinisk signifikant allergi som krever medisinsk behandling, vurdert av PI eller utpekt;
• Har glukose-6-fosfatdehydrogenase-mangel;
• Har årer som er uegnet for flere venepunkturer/kanyleringer, vurdert av PI eller utpekt ved screening;

• Kun for del 1 (Itrakonazol):

  • Anamnese eller tilstedeværelse av noe av følgende, ansett som klinisk signifikant av PI eller utpekt:

    • Historie eller tilstedeværelse av ventrikulær dysfunksjon eller risikofaktorer for Torsades de Pointes (f.eks. hjertesvikt, kardiomyopati, hjerteinfarkt, angina, uforklarlig synkope, personlig eller familiehistorie med lang QT-syndrom, Brugada-syndrom eller plutselig død).
    • Ukorrigert hypokalemi (kaliumnivå < 3,7) og/eller hypomagnesemi (magnesiumnivå < 1,9).