Studie för att utvärdera effekten av flera doser av itrakonazol och rifampin på endosfarmakokinetiken för Mitapivatsulfat (AG-348) hos friska vuxna deltagare

Inklusionskriterier:

• Frisk, vuxen, man eller kvinna (icke fertil ålder), 18-55 år, inklusive, vid tidpunkten för skriftligt informerat samtycke;
• Kontinuerlig icke-rökare som inte har använt nikotininnehållande produkter under minst 12 månader före screening, baserat på deltagares självrapportering, och samtycker till att avstå från användning under hela studien;
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 och ≤ 32,0 kilogram per kvadratmeter (kg/m2) vid screening;
• Medicinskt frisk, utan kliniskt signifikanta tillstånd eller abnormiteter, som fastställts av huvudutredaren (PI) eller utses, genom utvärdering av sjukdomshistoria och screening av vitala tecken, 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) resultat, fysiska undersökningsfynd och kliniskt laboratorietest resultat;

• En kvinnlig deltagare måste vara av icke-fertil ålder och måste ha genomgått en av följande steriliseringsprocedurer minst 6 månader före den första dosen:

  • hysteroskopisk sterilisering;
  • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
  • hysterektomi;
  • bilateral ooforektomi.
  • eller vara postmenopausal med amenorré i minst 1 år före den första doseringen och follikelstimulerande hormon (FSH) serumnivåer vid screening som överensstämmer med postmenopausalt status;
• En manlig deltagare (med eller utan föregående vasektomi) måste gå med på att använda en kondom med spermiedödande medel eller avstå från samlag från tidpunkten för skriftligt informerat samtycke till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet;
• Om en man måste gå med på att inte donera spermier från den första dosen förrän 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet;
• Förstår studieprocedurerna i formuläret för informerat samtycke (ICF), och är villig och kapabel att följa studieprocedurerna och protokollkraven, och har lämnat undertecknat skriftligt informerat samtycke innan några studieprocedurer utförs, inklusive screeningprocedurer;

Exklusions kriterier:

• Är mentalt eller juridiskt oförmögen eller har betydande känslomässiga problem vid tidpunkten för screeningbesöket eller förväntas under genomförandet av studien;
• Historik eller förekomst av något kliniskt signifikant medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller sjukdom eller kliniskt signifikant laboratorieavvikelse som, enligt PI:s eller den utsedda personens åsikt, kan förvirra studiens resultat, äventyra deltagarens förmåga att genomföra studieprocedurer och/ eller utgöra en ytterligare risk för deltagaren genom att de deltar i studien. Detta inkluderar krampanfall, övergående ischemiska attacker eller lätta blåmärken;
• Historik eller förekomst av ett medicinskt tillstånd eller kirurgiskt ingrepp som, enligt PI:s eller mottagarens åsikt, potentiellt kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av studieläkemedlen;
• Historik eller förekomst av alkohol- eller drogmissbruk under de senaste 2 åren före screening;
• Historik eller närvaro av överkänslighet, idiosynkratisk reaktion eller allvarliga biverkningar mot något av studieläkemedlen eller deras formuleringshjälpämnen;
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder;
• Kvinnliga deltagare med positivt serumgraviditetstest vid screening eller incheckning eller som ammar;
• Positiva urindroger eller alkoholresultat vid screening eller incheckning;
• Positiva resultat vid screening för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-virus (HCV) antikropp;
• Det liggande blodtrycket är mindre än 90/40 milliliter kvicksilver (mmHg) eller högre än 140/90 mmHg vid screening. Om deltagarens systoliska blodtrycksavläsning överstiger 140 mmHg eller det diastoliska blodtrycksavläsningen överstiger 90 mmHg på grund av vad som, enligt PI:s eller utses, kan vara en episod av övergående ångest, kan avläsningen upprepas och det resulterande blodet tryckmätning som används för att bestämma behörighet;
• Hjärtfrekvens på rygg är lägre än 40 slag per minut (bpm) eller högre än 99 slag per minut vid screening. Om deltagarens hjärtfrekvens överstiger 99 slag/minut på grund av vad som, enligt PI:s eller utsedd, kan vara en episod av övergående ångest, kan avläsningen upprepas och den resulterande hjärtfrekvensmätningen användas för att fastställa behörighet;
• QTcF-intervallet är >450 millisekunder (ms) (män) eller >470 msek (kvinnor) eller har EKG-fynd som bedöms vara onormala med klinisk betydelse av PI eller utsedd vid screening;
• Uppskattad kreatininclearance < 90 ml/min vid screening (Cockcroft-Gault formel);
• Kan inte avstå från eller förutse användningen av något läkemedel, inklusive receptbelagda och receptfria läkemedel, protonpumpshämmare, H2-antagonister, naturläkemedel och vitamintillskott, med början 28 dagar före den första doseringen och under hela studien. Dessutom, alla läkemedel (med undantag för studieläkemedlen) som är kända för att vara kliniskt signifikanta hämmare eller inducerare av CYP3A, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 och CYP1A2 enzymer och/eller P-gp, inklusive johannesört, med början 28 dagar innan till den första dosen och under hela studien. Lämpliga källor (t.ex. Flockhart TableTM) kommer att konsulteras för att bekräfta bristen på PK/PD-interaktion med studieläkemedel. Efter den första dosen kan paracetamol (upp till 2 g per 24 timmar) administreras efter PI:s eller utsedds bedömning;
• Har konsumerat mat eller dryck som innehåller koffein eller xantiner 24 timmar före den första doseringen och är inte villig att avstå från att äta dessa livsmedel eller drycker under hela studien;
• Har konsumerat alkohol 48 timmar före den första doseringen och är inte villig att avstå från att konsumera alkohol under hela studien;
• Har konsumerat mat eller dryck som innehåller grapefrukt eller Sevilla-apelsiner i 14 dagar före den första doseringen och är inte villig att avstå från att äta dessa livsmedel eller drycker under hela studien;
• Har konsumerat fruktjuicer 72 timmar före den första doseringen och är inte villig att avstå från att konsumera dessa juicer under hela studien
• Har ätit grönsaker från den senapsgröna familjen (t.ex. grönkål, broccoli, vattenkrasse, grönkål, kålrabbi, brysselkål och senap) och grillat kött i 7 dagar före första doseringen och är inte villig att avstå från att äta dessa livsmedel under hela studien;
• Har ätit en diet som är oförenlig med dieten i studien, enligt PI:s eller den som utsetts, inom 30 dagar före den första dosen;
• Donation av blod eller betydande blodförlust (≥500 ml) inom 3 månader före den första dosen och måste vara villig att avstå från frivillig blodgivning i minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet;
• Plasmadonation inom 7 dagar före screening;
• Har leverfunktionstester inklusive alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), alkaliskt fosfatas (ALP) och total bilirubin som är högre än den övre normalgränsen vid screening eller incheckning (bekräftelse av resultat kan göras en gång) ;
• Har blodplättar, hemoglobin och hematokrit som ligger under den nedre normalgränsen vid screening eller incheckning (bekräftelse av resultat kan göras en gång).
• Historik eller förekomst av leversjukdom;
• Är för närvarande inskriven i eller har deltagit i en annan klinisk studie som involverar pågående terapi med någon prövnings- eller marknadsförd produkt eller placebo inom 3 månader före den första dosen. 3-månadersfönstret kommer att härledas från datumet för den senaste bloduppsamlingen eller doseringen, beroende på vilket som är senare, i den tidigare studien till dag 1 av behandlingsperiod 1 i den aktuella studien;
• Har exponering för något prövningsläkemedel inom 5 gånger eliminationshalveringstiden, om känd (för marknadsförd produkt) eller inom 3 månader (om eliminationshalveringstiden är okänd) före första doseringen;
• Har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 3 månader före screening;
• Historik eller förekomst av en primär malignitet, med undantag för en malignitet som har behandlats botande och för vilken deltagaren inte har visat några tecken på sjukdom inom de 12 månaderna före screening;
• Historik eller förekomst av en kliniskt signifikant allergi som kräver medicinsk behandling, enligt bedömning av PI eller utsedd;
• Har glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist;
• Har vener som är olämpliga för flera venpunktioner/kanyler, enligt bedömning av PI eller utsedd vid screening;

• Endast för del 1 (Itrakonazol):

  • Historik eller förekomst av något av följande, som bedöms som kliniskt signifikant av PI eller utsedd:

    • Historik eller närvaro av ventrikulär dysfunktion eller riskfaktorer för Torsades de Pointes (t.ex. hjärtsvikt, kardiomyopati, hjärtinfarkt, angina, oförklarlig synkope, personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom, Brugada-syndrom eller plötslig död);
    • Okorrigerad hypokalemi (kaliumnivåer < 3,7) och/eller hypomagnesemi (magnesiumnivåer < 1,9).