在健康成人参与者中评估多剂量伊曲康唑和利福平对 Mitapivat Sulfate (AG-348) 单剂量药代动力学影响的研究

纳入标准：

• 在提供书面知情同意书时，年龄在 18-55 岁（含）之间的健康成年男性或女性（无生育能力）；
• 根据参与者的自我报告，在筛选前至少 12 个月未使用含尼古丁产品的连续不吸烟者，并同意在整个研究期间戒烟；
• 筛选时体重指数 (BMI) ≥ 18.0 且 ≤ 32.0 千克每平方米 (kg/m2)；
• 由主要研究者 (PI) 或指定人员通过评估病史和筛查生命体征、12 导联心电图 (ECG) 结果、体格检查结果和临床实验室测试确定身体健康，没有临床上显着的病症或异常结果;

• 女性参与者必须没有生育能力，并且必须在第一次给药前至少 6 个月接受过以下绝育程序之一：

  • 宫腔镜绝育；
  • 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术；
  • 子宫切除术；
  • 双侧卵巢切除术。
  • 或在第一次给药前绝经至少闭经 1 年，筛选时卵泡刺激素 (FSH) 血清水平与绝经后状态一致；
• 男性参与者（有或没有事先输精管结扎术）必须同意使用含有杀精子剂的避孕套或从提供书面知情同意书到最后一剂研究药物后 90 天停止性交；
• 如果是男性，必须同意从第一次给药到最后一次研究药物给药后 90 天不捐献精子；
• 了解知情同意书 (ICF) 中的研究程序，愿意并能够遵守研究程序和方案要求，并在执行任何研究程序（包括筛选程序）之前提供签署的书面知情同意书；

排除标准：

• 在筛选访问时或预期在研究进行期间在精神上或法律上无行为能力或有严重的情绪问题；
• PI 或指定人员认为可能混淆研究结果、损害参与者完成研究程序的能力和/或通过参与研究给参与者带来额外风险。 这包括癫痫发作、短暂性脑缺血发作或容易瘀伤；
• PI 或指定人员认为可能会干扰研究药物的吸收、分布、代谢或排泄的医疗状况或外科手术的历史或存在；
• 筛选前过去 2 年内有酒精或药物滥用史或存在；
• 对任何研究药物或其制剂赋形剂有超敏反应、异质反应或严重不良反应的病史或存在；
• 有生育潜力的女性参与者；
• 在筛选或登记时血清妊娠试验呈阳性或正在母乳喂养的女性参与者；
• 筛查或登记时尿液药物或酒精检测结果呈阳性；
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体筛查呈阳性结果；
• 筛选时仰卧血压低于 90/40 毫升汞柱 (mmHg) 或高于 140/90 毫米汞柱。 如果参与者的收缩压读数超过 140 毫米汞柱或舒张压读数超过 90 毫米汞柱，根据 PI 或指定人员的意见，这可能是短暂的焦虑发作，则可能会重复读数，并且由此产生的血液用于确定资格的压力测量；
• 筛选时仰卧心率低于每分钟 40 次 (bpm) 或高于 99 bpm。 如果参与者的心率超过 99 bpm，根据 PI 或指定人员的意见，可能是短暂的焦虑发作，则可以重复读数，并将由此产生的心率测量值用于确定资格；
• QTcF 间期 >450 毫秒 (msec)（男性）或 >470 毫秒（女性），或者筛选时 PI 或指定人员认为 ECG 结果异常且具有临床意义；
• 筛选时估计的肌酐清除率 < 90 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）；
• 无法避免或预期使用任何药物，包括处方药和非处方药、质子泵抑制剂、H2 拮抗剂、草药和维生素补充剂，从第一次给药前 28 天开始并贯穿整个研究。 此外，已知为 CYP3A、CYP2C9、CYP2C8、CYP2C19 和 CYP1A2 酶和/或 P-gp 的临床显着抑制剂或诱导剂的任何药物（研究药物除外），包括圣约翰草，开始前 28 天到第一次给药和整个研究。 将咨询适当的来源（例如，Flockhart TableTM）以确认缺乏与研究药物的 PK/PD 相互作用。 首次给药后，可由 PI 或指定人员酌情给予对乙酰氨基酚（每 24 小时最多 2 g）；
• 在第一次给药前 24 小时食用过含有咖啡因或黄嘌呤的食物或饮料，并且不愿意在整个研究期间不食用这些食物或饮料；
• 在第一次给药前 48 小时饮酒，并且不愿意在整个研究过程中避免饮酒；
• 在第一次给药前 14 天食用过含有葡萄柚或塞维利亚橙子的食物或饮料，并且不愿意在整个研究期间不食用这些食物或饮料；
• 在第一次给药前 72 小时饮用过果汁，并且不愿意在整个研究过程中停止饮用这些果汁
• 在首次给药前 7 天食用过芥菜类蔬菜（例如，羽衣甘蓝、西兰花、西洋菜、羽衣甘蓝、大头菜、抱子甘蓝和芥末）和炭烤肉，并且不愿意不食用这些食物在整个研究过程中；
• 根据 PI 或指定人员的意见，在第一次给药前 30 天内的饮食与研究饮食不相容；
• 第一次给药前 3 个月内献血或大量失血（≥500 毫升），并且必须愿意在最后一次研究药物给药后至少 30 天内不自愿献血；
• 筛选前 7 天内捐献血浆；
• 肝功能检查包括谷丙转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素在筛选或登记时大于正常上限（结果确认可进行一次） ;
• 筛查或登记时血小板、血红蛋白和血细胞比容低于正常下限（结果确认可进行一次）。
• 肝病史或存在；
• 目前正在参加或已经参加另一项临床研究，该研究涉及在首次给药前 3 个月内使用任何研究或上市产品或安慰剂进行持续治疗。 3 个月的窗口将从上次研究中最后一次采血或给药的日期（以较晚者为准）到当前研究的治疗期 1 的第 1 天计算；
• 如果已知（对于已上市产品）或在首次给药前 3 个月内（​​如果消除半衰期未知），在消除半衰期的 5 倍内接触过任何研究药物；
• 在筛选前 3 个月内接受过任何重大外科手术；
• 原发性恶性肿瘤的病史或存在，但已经治愈且参与者在筛选前 12 个月内没有表现出疾病证据的恶性肿瘤除外；
• 由 PI 或指定人员评估的需要药物治疗的临床显着过敏史或存在；
• 有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症；
• 根据 PI 或指定人员在筛选时的评估，具有不适合多次静脉穿刺/插管的静脉；

• 仅限第 1 部分（伊曲康唑）：

  • PI 或指定人员认为具有临床意义的以下任何情况的历史或存在：

    • 心室功能障碍或尖端扭转型室性心动过速危险因素的病史或存在（例如，心力衰竭、心肌病、心肌梗死、心绞痛、不明原因的晕厥、长 QT 综合征、Brugada 综合征或猝死的个人或家族史）；
    • 未纠正的低钾血症（钾水平 < 3.7）和/或低镁血症（镁水平 < 1.9）。