Tanulmány az itrakonazol és a rifampin többszöri dózisának a mitapivat-szulfát (AG-348) egyszeri dózisú farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatásának értékelésére egészséges felnőtt résztvevők körében

Bevételi kritériumok:

• Egészséges, felnőtt, férfi vagy nő (nem fogamzóképes), 18-55 éves korig, az írásos beleegyezés megadásakor;
• Folyamatosan nemdohányzó, aki a szűrést megelőzően legalább 12 hónapig nem használt nikotintartalmú termékeket a résztvevők önbevallása alapján, és vállalja, hogy a vizsgálat során tartózkodik a használatától;
• Testtömegindex (BMI) ≥ 18,0 és ≤ 32,0 kilogramm négyzetméterenként (kg/m2) a szűréskor;
• Orvosilag egészséges, klinikailag jelentős állapotok vagy rendellenességek nélkül, ahogy azt a vezető vizsgáló (PI) vagy megbízott személy a kórelőzmény értékelése és az életjelek szűrése, a 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG) eredményei, a fizikális vizsgálati eredmények és a klinikai laboratóriumi vizsgálat alapján állapítja meg. eredmények;

• A női résztvevőnek nem fogamzóképesnek kell lennie, és legalább 6 hónappal az első adagolás előtt át kell esnie a következő sterilizációs eljárások valamelyikén:

  • hiszteroszkópos sterilizálás;
  • kétoldali petevezeték lekötés vagy kétoldali salpingectomia;
  • méheltávolítás;
  • kétoldali ooforektómia.
  • vagy amenorrhoeával járó posztmenopauzásnak kell lennie legalább 1 évig az első adagolás előtt, és a tüszőstimuláló hormon (FSH) szérumszintje a posztmenopauzális állapotnak megfelelő szűréskor;
• A férfi résztvevőnek (előzetes vazektómiával vagy anélkül) bele kell egyeznie abba, hogy spermiciddel óvszert használ, vagy tartózkodnia kell a szexuális kapcsolattól az írásos beleegyezés megadásának időpontjától a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig;
• Ha férfi, vállalnia kell, hogy az első adagolástól a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig nem ad spermát;
• Megérti a tájékozott beleegyezési űrlapon (ICF) szereplő vizsgálati eljárásokat, hajlandó és képes megfelelni a vizsgálati eljárásoknak és a protokoll követelményeinek, valamint aláírt írásos tájékozott hozzájárulást adott bármely vizsgálati eljárás elvégzése előtt, beleértve a szűrési eljárásokat is;

Kizárási kritériumok:

• értelmileg vagy jogilag cselekvőképtelen, vagy jelentős érzelmi problémái vannak a szűrési látogatás időpontjában, vagy várhatóan a vizsgálat lefolytatása során;
• Bármilyen klinikailag jelentős egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy betegség vagy klinikailag jelentős laboratóriumi eltérés anamnézisében vagy jelenléte, amely a PI vagy a kijelölt személy véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, veszélyeztetheti a résztvevő képességét a vizsgálati eljárások elvégzésére, és/ vagy a vizsgálatban való részvételével további kockázatot jelentenek a résztvevő számára. Ide tartoznak a görcsrohamok, átmeneti ischaemiás rohamok vagy könnyű zúzódások;
• Olyan egészségügyi állapot vagy sebészeti beavatkozás kórtörténete vagy jelenléte, amely a PI vagy a kijelölt személy véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását;
• Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés előzménye vagy jelenléte a szűrést megelőző elmúlt 2 évben;
• Túlérzékenység, idioszinkratikus reakció vagy súlyos nemkívánatos reakció anamnézisében vagy jelenléte a vizsgált gyógyszerek bármelyikével vagy a készítmény segédanyagaival szemben;
• Fogamzóképes korú női résztvevők;
• Női résztvevők, akiknek a szérum terhességi tesztje pozitív volt a szűrés vagy bejelentkezéskor, vagy akik szoptatnak;
• Pozitív vizelet gyógyszer vagy alkohol a szűrés vagy a bejelentkezés során;
• Pozitív eredmények a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy a hepatitis C vírus (HCV) ellenanyag szűrése során;
• Hanyatt fekve a vérnyomás 90/40 Hgmm-nél kisebb vagy 140/90 Hgmm-nél nagyobb a szűréskor. Ha a résztvevő szisztolés vérnyomásértéke meghaladja a 140 Hgmm-t, vagy a diasztolés vérnyomás értéke meghaladja a 90 Hgmm-t a PI vagy a megbízott véleménye szerint átmeneti szorongásos epizód miatt, a leolvasás megismételhető, és az ebből eredő vér. a jogosultság megállapítására használt nyomásmérés;
• A hanyatt fekvő pulzusszám alacsonyabb, mint 40 ütés/perc (bpm) vagy magasabb, mint 99 ütés/perc a szűréskor. Ha a résztvevő pulzusszáma meghaladja a 99 bpm értéket a PI vagy a kijelölt személy véleménye szerint átmeneti szorongásos epizód miatt, a leolvasás megismételhető, és a kapott pulzusmérés felhasználható a jogosultság megállapítására;
• a QTcF intervallum >450 ms (msec) (férfiak) vagy >470 ms (nők), vagy a PI vagy a kijelölt személy a szűrés során kórosnak ítélt EKG-leletet klinikai jelentőséggel bír;
• Becsült kreatinin-clearance < 90 ml/perc a szűréskor (Cockcroft-Gault képlet);
• Nem tud tartózkodni semmilyen gyógyszertől, vagy nem tud semmilyen gyógyszer használatától, beleértve a vényköteles és nem vényköteles gyógyszereket, a protonpumpa-gátlókat, a H2-antagonistákat, a gyógynövényeket és a vitamin-kiegészítőket, az első adagolás előtt 28 nappal és a vizsgálat során. Ezenkívül minden olyan gyógyszer (a vizsgálati gyógyszerek kivételével), amelyekről ismert, hogy klinikailag jelentős inhibitorai vagy induktorai a CYP3A, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 és CYP1A2 enzimek és/vagy P-gp, beleértve az orbáncfüvet is, 28 nappal korábban az első adagolásig és a vizsgálat során. Megfelelő forrásokkal (pl. Flockhart TableTM) kell konzultálni annak igazolására, hogy nincs PK/PD kölcsönhatás a vizsgálati gyógyszerekkel. Az első adagolás után acetaminofen (legfeljebb 2 g/24 óra) adható be a PI vagy a megbízott döntése szerint;
• 24 órával az első adagolás előtt koffeint vagy xantint tartalmazó ételeket vagy italokat fogyasztott, és nem hajlandó tartózkodni ezen élelmiszerek vagy italok fogyasztásától a vizsgálat során;
• 48 órával az első adagolás előtt alkoholt fogyasztott, és nem hajlandó tartózkodni az alkoholfogyasztástól a vizsgálat során;
• 14 nappal az első adagolás előtt grapefruitot vagy sevillai narancsot tartalmazó ételeket vagy italokat fogyasztott, és nem hajlandó tartózkodni ezen ételek vagy italok fogyasztásától a vizsgálat során;
• 72 órával az első adagolás előtt fogyasztott gyümölcsleveket, és nem hajlandó tartózkodni ezen gyümölcslevek fogyasztásától a vizsgálat során
• Az első adagolás előtt 7 napon keresztül fogyasztott a mustárzöld családba tartozó zöldségeket (pl. kelkáposzta, brokkoli, vízitorma, zöldfű, karalábé, kelbimbó és mustár), valamint sütött húsokat, és nem hajlandó tartózkodni ezektől az ételektől. az egész tanulmány során;
• Az első adagolást megelőző 30 napon belül a vizsgálati diétával összeegyeztethetetlen diétát tartott a PI vagy a kijelölt személy véleménye szerint;
• Véradás vagy jelentős vérveszteség (≥500 ml) az első adagolást megelőző 3 hónapon belül, és hajlandónak kell lennie tartózkodni az önkéntes véradástól a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő legalább 30 napig;
• plazmaadás a szűrést megelőző 7 napon belül;
• Májfunkciós tesztjei vannak, beleértve az alanin-aminotranszferázt (ALT), az aszpartát-aminotranszferázt (AST), az alkalikus foszfatázt (ALP) és a teljes bilirubint, amelyek meghaladják a normál érték felső határát a szűréskor vagy a bejelentkezéskor (az eredmények megerősítése egyszer megtörténhet) ;
• A vérlemezke, a hemoglobin és a hematokrit értéke a normál alsó határa alatt van a szűréskor vagy a bejelentkezéskor (az eredmények megerősítése egyszer megtörténhet).
• Májbetegség kórtörténete vagy jelenléte;
• Jelenleg egy másik klinikai vizsgálatban vesznek részt, vagy vettek részt olyan klinikai vizsgálatban, amely során az első adagolást megelőző 3 hónapon belül folytatnak terápiát bármely vizsgált vagy forgalomba hozott termékkel vagy placebóval. A 3 hónapos időtartamot az előző vizsgálat utolsó vérvételének vagy adagolásának dátumától számítják, attól függően, hogy melyik a későbbi, az aktuális vizsgálat 1. kezelési periódusának 1. napjáig;
• Bármely vizsgált gyógyszerrel érintkezett az eliminációs felezési idő 5-szörösén belül, ha ismert (a forgalomba hozott termék esetében), vagy 3 hónapon belül (ha az eliminációs felezési idő ismeretlen) az első adagolás előtt;
• a szűrést megelőző 3 hónapon belül bármilyen nagyobb sebészeti beavatkozáson esett át;
• Elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében vagy jelenléte, kivéve az olyan rosszindulatú daganatot, amelyet kúraszerűen kezeltek, és amelynél a résztvevő a szűrést megelőző 12 hónapban nem mutatott betegségre utaló jelet;
• Orvosi kezelést igénylő, klinikailag jelentős allergia anamnézisében vagy jelenlétében, a PI vagy a megbízott értékelése szerint;
• Glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiánya van;
• Olyan vénái vannak, amelyek alkalmatlanok többszöri vénapunkcióra/kanülálásra, amint azt a PI vagy a kijelölt személy a szűrés során értékelte;

• Csak az 1. részhez (itrakonazol):

  • Az alábbiak bármelyikének kórtörténete vagy jelenléte, amelyeket a PI vagy a megbízott klinikailag jelentősnek ítél:

    • Kamrai diszfunkció vagy Torsades de Pointes kockázati tényezői (pl. szívelégtelenség, kardiomiopátia, miokardiális infarktus, angina, megmagyarázhatatlan ájulás, hosszú QT-szindróma személyes vagy családi anamnézisében, Brugada-szindróma vagy hirtelen halál) előfordulása vagy jelenléte.
    • Nem korrigált hypokalaemia (káliumszint < 3,7) és/vagy hypomagnesemia (magnéziumszint < 1,9).