Estudo para avaliar o efeito de doses múltiplas de itraconazol e rifampicina na farmacocinética de dose única de sulfato de mitapivat (AG-348) em participantes adultos saudáveis

Critério de inclusão:

• Saudável, adulto, masculino ou feminino (sem potencial para engravidar), 18-55 anos de idade, inclusive, no momento do consentimento informado por escrito;
• Não fumante contínuo que não usou produtos contendo nicotina por pelo menos 12 meses antes da triagem, com base no autorrelato do participante, e concorda em se abster de usar durante o estudo;
• Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 e ≤ 32,0 quilos por metro quadrado (kg/m2) na triagem;
• Clinicamente saudável, sem condições ou anormalidades clinicamente significativas, conforme determinado pelo investigador principal (PI) ou pessoa designada, por meio da avaliação do histórico médico e triagem de sinais vitais, resultados do eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, achados do exame físico e teste clínico laboratorial resultados;

• Uma participante do sexo feminino deve ter potencial para não engravidar e deve ter passado por um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da primeira dosagem:

  • esterilização histeroscópica;
  • laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
  • histerectomia;
  • ooforectomia bilateral.
  • ou estar na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dosagem e níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH) na triagem consistente com o estado pós-menopausa;
• Um participante do sexo masculino (com ou sem vasectomia prévia) deve concordar em usar um preservativo com espermicida ou abster-se de relações sexuais desde o momento do consentimento informado por escrito até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo;
• Se for homem, deve concordar em não doar esperma desde a primeira dose até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo;
• Compreende os procedimentos do estudo no formulário de consentimento informado (TCLE) e está disposto e é capaz de cumprir os procedimentos do estudo e os requisitos do protocolo, e forneceu consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento do estudo, incluindo procedimentos de triagem;

Critério de exclusão:

• Está mentalmente ou legalmente incapacitado ou tem problemas emocionais significativos no momento da visita de triagem ou esperado durante a condução do estudo;
• Histórico ou presença de qualquer condição ou doença médica ou psiquiátrica clinicamente significativa ou anormalidade laboratorial clinicamente significativa que, na opinião do PI ou pessoa designada, possa confundir os resultados do estudo, comprometer a capacidade do participante de concluir os procedimentos do estudo e/ ou representam um risco adicional para o participante por sua participação no estudo. Isso inclui distúrbios convulsivos, ataques isquêmicos transitórios ou hematomas fáceis;
• História ou presença de uma condição médica ou procedimento cirúrgico que, na opinião do PI ou designado, pode potencialmente interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção dos medicamentos do estudo;
• Histórico ou presença de abuso de álcool ou drogas nos últimos 2 anos antes da triagem;
• Histórico ou presença de hipersensibilidade, reação idiossincrática ou reação adversa grave a qualquer um dos medicamentos do estudo ou aos excipientes de sua formulação;
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar;
• Participantes do sexo feminino com teste sorológico de gravidez positivo na triagem ou check-in ou que estejam amamentando;
• Resultados positivos de drogas ou álcool na urina na triagem ou check-in;
• Resultados positivos na triagem para vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do vírus da hepatite C (HCV);
• A pressão arterial supina é inferior a 90/40 mililitros de mercúrio (mmHg) ou superior a 140/90 mmHg na triagem. Se a leitura da pressão arterial sistólica do participante exceder 140 mmHg ou a leitura da pressão arterial diastólica exceder 90 mmHg devido ao que pode ser, na opinião do PI ou designado, um episódio de ansiedade transitória, a leitura pode ser repetida e o sangue resultante medição de pressão usada para determinar a elegibilidade;
• A frequência cardíaca supina é inferior a 40 batimentos por minuto (bpm) ou superior a 99 bpm na triagem. Se a frequência cardíaca do participante exceder 99 bpm devido ao que pode ser, na opinião do PI ou designado, um episódio de ansiedade transitória, a leitura pode ser repetida e a medição da frequência cardíaca resultante usada para determinar a elegibilidade;
• O intervalo QTcF é >450 milissegundos (mseg) (homens) ou >470 mseg (mulheres) ou tem achados de ECG considerados anormais com significado clínico pelo PI ou designado na triagem;
• Depuração de creatinina estimada < 90 mL/min na triagem (fórmula de Cockcroft-Gault);
• Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de qualquer medicamento, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos, inibidores da bomba de prótons, antagonistas H2, remédios fitoterápicos e suplementos vitamínicos, começando 28 dias antes da primeira dosagem e durante todo o estudo. Além disso, quaisquer medicamentos (com exceção dos medicamentos do estudo) conhecidos por serem inibidores ou indutores clinicamente significativos das enzimas CYP3A, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 e CYP1A2 e/ou P-gp, incluindo erva de São João, começando 28 dias antes à primeira dosagem e ao longo do estudo. Fontes apropriadas (por exemplo, Flockhart TableTM) serão consultadas para confirmar a falta de interação PK/PD com os medicamentos do estudo. Após a primeira dosagem, paracetamol (até 2 g por 24 horas) pode ser administrado a critério do PI ou designado;
• Consumiu alimentos ou bebidas contendo cafeína ou xantinas 24 horas antes da primeira dose e não está disposto a abster-se de consumir esses alimentos ou bebidas durante o estudo;
• Consumiu álcool 48 horas antes da primeira dose e não está disposto a abster-se do consumo de álcool durante o estudo;
• Consumiu alimentos ou bebidas contendo toranja ou laranja de Sevilha por 14 dias antes da primeira dosagem e não está disposto a abster-se do consumo desses alimentos ou bebidas durante o estudo;
• Consumiu sucos de frutas 72 horas antes da primeira dose e não está disposto a abster-se de consumir esses sucos durante o estudo
• Consumiu vegetais da família da mostarda (por exemplo, couve, brócolis, agrião, couve, couve-rábano, couve de Bruxelas e mostarda) e carnes grelhadas por 7 dias antes da primeira dose e não está disposto a abster-se do consumo desses alimentos ao longo do estudo;
• Esteve em uma dieta incompatível com a dieta em estudo, na opinião do PI ou designado, nos 30 dias anteriores à primeira dosagem;
• Doação de sangue ou perda significativa de sangue (≥500 mL) dentro de 3 meses antes da primeira dosagem e deve estar disposto a abster-se de doação voluntária de sangue por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo;
• Doação de plasma até 7 dias antes da triagem;
• Tem testes de função hepática, incluindo alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP) e bilirrubina total que são maiores que o limite superior do normal na triagem ou check-in (a confirmação dos resultados pode ser feita uma vez) ;
• Tem plaquetas, hemoglobina e hematócrito abaixo do limite inferior do normal na triagem ou check-in (a confirmação dos resultados pode ser feita uma vez).
• Histórico ou presença de doença hepática;
• Esteja atualmente inscrito ou tenha participado de outro estudo clínico envolvendo terapia em andamento com qualquer produto experimental ou comercializado ou placebo dentro de 3 meses antes da primeira dosagem. A janela de 3 meses será derivada da data da última coleta de sangue ou dosagem, o que for posterior, no estudo anterior ao Dia 1 do Período de Tratamento 1 do estudo atual;
• Tem exposição a qualquer medicamento em investigação dentro de 5 vezes a meia-vida de eliminação, se conhecida (para o produto comercializado) ou dentro de 3 meses (se a meia-vida de eliminação for desconhecida) antes da primeira dose;
• Passou por qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 3 meses antes da triagem;
• Histórico ou presença de uma malignidade primária, com exceção de uma malignidade que foi tratada curativamente e para a qual o participante não apresentou nenhuma evidência de doença nos 12 meses anteriores à Triagem;
• Histórico ou presença de alergia clinicamente significativa que requer tratamento médico, conforme avaliado pelo PI ou pessoa designada;
• Tem deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase;
• Tem veias inadequadas para múltiplas punções venosas/canulação, conforme avaliado pelo PI ou designado na triagem;

• Apenas para a Parte 1 (Itraconazol):

  • História ou presença de qualquer um dos seguintes, considerados clinicamente significativos pelo PI ou pessoa designada:

    • História ou presença de disfunção ventricular ou fatores de risco para Torsades de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, infarto do miocárdio, angina, síncope inexplicável, história pessoal ou familiar de Síndrome do QT longo, síndrome de Brugada ou morte súbita);
    • Hipocalemia não corrigida (níveis de potássio < 3,7) e/ou hipomagnesemia (níveis de magnésio < 1,9).