Estudio para evaluar el efecto de dosis múltiples de itraconazol y rifampicina en la farmacocinética de dosis única de sulfato de mitapivat (AG-348) en participantes adultos sanos

Criterios de inclusión:

• Sano, adulto, hombre o mujer (sin potencial fértil), de 18 a 55 años de edad, inclusive, al momento de proporcionar el consentimiento informado por escrito;
• No fumador continuo que no ha usado productos que contienen nicotina durante al menos 12 meses antes de la selección, según el informe del participante, y acepta abstenerse de usar durante todo el estudio;
• Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,0 y ≤ 32,0 kilogramos por metro cuadrado (kg/m2) en la selección;
• Médicamente saludable, sin condiciones o anomalías clínicamente significativas, según lo determine el investigador principal (PI) o la persona designada, a través de la evaluación del historial médico y la detección de signos vitales, los resultados del electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, los hallazgos del examen físico y la prueba de laboratorio clínico resultados;

• Una participante femenina debe estar en edad fértil y debe haberse sometido a uno de los siguientes procedimientos de esterilización al menos 6 meses antes de la primera dosis:

  • esterilización histeroscópica;
  • ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral;
  • histerectomía;
  • ovariectomía bilateral.
  • o ser posmenopáusica con amenorrea durante al menos 1 año antes de la primera dosis y niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) en el examen de detección compatibles con el estado posmenopáusico;
• Un participante masculino (con o sin vasectomía previa) debe aceptar usar un condón con espermicida o abstenerse de tener relaciones sexuales desde el momento de dar su consentimiento informado por escrito hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio;
• Si es hombre, debe aceptar no donar esperma desde la primera dosis hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio;
• Entiende los procedimientos del estudio en el formulario de consentimiento informado (ICF), y está dispuesto y es capaz de cumplir con los procedimientos del estudio y los requisitos del protocolo, y ha proporcionado un consentimiento informado por escrito firmado antes de realizar cualquier procedimiento del estudio, incluidos los procedimientos de detección;

Criterio de exclusión:

• Está incapacitado mental o legalmente o tiene problemas emocionales significativos en el momento de la visita de selección o se espera durante la realización del estudio;
• Antecedentes o presencia de cualquier afección o enfermedad médica o psiquiátrica clínicamente significativa o anormalidad de laboratorio clínicamente significativa que, en opinión del PI o la persona designada, podría confundir los resultados del estudio, comprometer la capacidad del participante para completar los procedimientos del estudio y/ o representar un riesgo adicional para el participante por su participación en el estudio. Esto incluye trastornos convulsivos, ataques isquémicos transitorios o hematomas fáciles;
• Antecedentes o presencia de una afección médica o procedimiento quirúrgico que, en opinión del PI o la persona designada, pueda interferir potencialmente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de los medicamentos del estudio;
• Antecedentes o presencia de abuso de alcohol o drogas en los últimos 2 años antes de la selección;
• Antecedentes o presencia de hipersensibilidad, reacción idiosincrásica o reacción adversa grave a cualquiera de los fármacos del estudio oa los excipientes de su formulación;
• Mujeres participantes en edad fértil;
• Mujeres participantes con una prueba de embarazo en suero positiva en la selección o el registro o que estén amamantando;
• Resultados positivos de drogas o alcohol en la orina en la evaluación o el registro;
• Resultados positivos en la detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC);
• La presión arterial en decúbito supino es inferior a 90/40 mililitros de mercurio (mmHg) o superior a 140/90 mmHg en la selección. Si la lectura de la presión arterial sistólica del participante supera los 140 mmHg o la lectura de la presión arterial diastólica supera los 90 mmHg debido a lo que puede ser, en opinión del PI o la persona designada, un episodio de ansiedad transitoria, la lectura puede repetirse y la sangre resultante medición de presión utilizada para determinar la elegibilidad;
• La frecuencia cardíaca en decúbito supino es inferior a 40 latidos por minuto (lpm) o superior a 99 lpm en la selección. Si la frecuencia cardíaca del participante supera los 99 lpm debido a lo que, según la opinión del PI o la persona designada, puede ser un episodio de ansiedad transitoria, se puede repetir la lectura y se puede usar la medición de la frecuencia cardíaca resultante para determinar la elegibilidad;
• El intervalo QTcF es >450 milisegundos (mseg) (hombres) o >470 mseg (mujeres) o tiene hallazgos de ECG considerados anormales con importancia clínica por el PI o la persona designada en la selección;
• Depuración de creatinina estimada < 90 ml/min en la selección (fórmula de Cockcroft-Gault);
• No puede abstenerse o anticipa el uso de cualquier medicamento, incluidos los medicamentos recetados y sin receta, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2, remedios herbales y suplementos vitamínicos, comenzando 28 días antes de la primera dosis y durante todo el estudio. Además, cualquier medicamento (con la excepción de los medicamentos del estudio) que se sabe que es un inhibidor o inductor clínicamente significativo de las enzimas CYP3A, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 y CYP1A2 y/o P-gp, incluida la hierba de San Juan, comenzando 28 días antes hasta la primera dosis y durante todo el estudio. Se consultarán las fuentes apropiadas (p. ej., Flockhart TableTM) para confirmar la falta de interacción PK/PD con los fármacos del estudio. Después de la primera dosis, se puede administrar paracetamol (hasta 2 g por 24 horas) a discreción del PI o la persona designada;
• Ha consumido alimentos o bebidas que contienen cafeína o xantinas 24 horas antes de la primera dosis y no está dispuesto a abstenerse de consumir estos alimentos o bebidas durante el estudio;
• Ha consumido alcohol 48 horas antes de la primera dosis y no está dispuesto a abstenerse de consumir alcohol durante todo el estudio;
• Ha consumido alimentos o bebidas que contienen toronjas o naranjas amargas durante los 14 días anteriores a la primera dosis y no está dispuesto a abstenerse de consumir estos alimentos o bebidas durante el estudio;
• Ha consumido jugos de frutas 72 horas antes de la primera dosis y no está dispuesto a abstenerse de consumir estos jugos durante todo el estudio.
• Ha consumido verduras de la familia de las hojas de mostaza (p. ej., col rizada, brócoli, berros, col rizada, colinabo, coles de Bruselas y mostaza) y carnes asadas a la parrilla durante 7 días antes de la primera dosis y no está dispuesto a abstenerse de consumir estos alimentos. a lo largo del estudio;
• Ha seguido una dieta incompatible con la dieta del estudio, en opinión del PI o la persona designada, dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis;
• Donación de sangre o pérdida significativa de sangre (≥500 ml) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis y debe estar dispuesto a abstenerse de la donación voluntaria de sangre durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio;
• Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la selección;
• Tiene pruebas de función hepática que incluyen alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) y bilirrubina total que superan el límite superior normal en la selección o el registro (la confirmación de los resultados se puede realizar una vez) ;
• Tiene plaquetas, hemoglobina y hematocrito que están por debajo del límite inferior normal en la evaluación o el registro (la confirmación de los resultados se puede realizar una vez).
• Antecedentes o presencia de enfermedad hepática;
• Están actualmente inscritos o han participado en otro estudio clínico que involucra una terapia en curso con cualquier producto de investigación o comercializado o placebo dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis. La ventana de 3 meses se derivará de la fecha de la última extracción de sangre o dosificación, lo que sea posterior, en el estudio anterior al día 1 del período de tratamiento 1 del estudio actual;
• Tiene exposición a cualquier fármaco en investigación dentro de 5 veces la vida media de eliminación, si se conoce (para el producto comercializado) o dentro de los 3 meses (si se desconoce la vida media de eliminación) antes de la primera dosis;
• Se ha sometido a cualquier procedimiento quirúrgico importante dentro de los 3 meses anteriores a la Selección;
• Antecedentes o presencia de una neoplasia maligna primaria, con la excepción de una neoplasia maligna que se haya tratado curativamente y para la cual el participante no haya mostrado evidencia de enfermedad dentro de los 12 meses anteriores a la Selección;
• Antecedentes o presencia de una alergia clínicamente significativa que requiera tratamiento médico, según lo evaluado por el PI o la persona designada;
• Tiene deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa;
• Tiene venas que no son aptas para múltiples venopunciones/canulación, según lo evaluado por el PI o la persona designada en la selección;

• Solo para la Parte 1 (Itraconazol):

  • Antecedentes o presencia de cualquiera de los siguientes, considerados clínicamente significativos por el IP o la persona designada:

    • Antecedentes o presencia de disfunción ventricular o factores de riesgo de Torsades de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, infarto de miocardio, angina, síncope inexplicable, antecedentes personales o familiares de síndrome de QT prolongado, síndrome de Brugada o muerte súbita);
    • Hipopotasemia no corregida (niveles de potasio < 3,7) y/o hipomagnesemia (niveles de magnesio < 1,9).