Studie ter evaluatie van het effect van meerdere doses itraconazol en rifampicine op de farmacokinetiek van een enkele dosis van mitapivatsulfaat (AG-348) bij gezonde volwassen deelnemers

Inclusiecriteria:

• Gezond, volwassen, man of vrouw (niet-vruchtbaar), 18-55 jaar oud, inclusief, op het moment van schriftelijke geïnformeerde toestemming;
• Continue niet-roker die gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan de screening geen nicotinebevattende producten heeft gebruikt, op basis van zelfrapportage door de deelnemer, en ermee instemt gedurende het onderzoek van gebruik af te zien;
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 en ≤ 32,0 kilogram per vierkante meter (kg/m2) bij screening;
• Medisch gezond, zonder klinisch significante aandoeningen of afwijkingen, zoals bepaald door de hoofdonderzoeker (PI) of aangewezen persoon, door middel van evaluatie van de medische geschiedenis en screening van vitale functies, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) resultaten, bevindingen van lichamelijk onderzoek en klinische laboratoriumtest resultaten;

• Een vrouwelijke deelnemer moet niet vruchtbaar zijn en moet ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering een van de volgende sterilisatieprocedures hebben ondergaan:

  • hysteroscopische sterilisatie;
  • bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie;
  • hysterectomie;
  • bilaterale ovariëctomie.
  • of postmenopauzaal zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosering en serumspiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH) bij screening die consistent zijn met de postmenopauzale status;
• Een mannelijke deelnemer (met of zonder voorafgaande vasectomie) moet ermee instemmen een condoom met zaaddodend middel te gebruiken of zich te onthouden van geslachtsgemeenschap vanaf het moment van schriftelijke geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Als man, moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de eerste dosis tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Begrijpt de onderzoeksprocedures in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF), en is bereid en in staat om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en de protocolvereisten, en heeft schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt voorafgaand aan het uitvoeren van onderzoeksprocedures, inclusief screeningprocedures;

Uitsluitingscriteria:

• op het moment van het screeningsbezoek of naar verwachting tijdens de uitvoering van het onderzoek geestelijk of juridisch gehandicapt is of aanzienlijke emotionele problemen heeft;
• Geschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of ziekte of klinisch significante laboratoriumafwijking die, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, het vermogen van de deelnemer om onderzoeksprocedures te voltooien in gevaar zou kunnen brengen, en/ of een extra risico vormen voor de deelnemer door hun deelname aan het onderzoek. Dit omvat convulsies, voorbijgaande ischemische aanvallen of gemakkelijk blauwe plekken krijgen;
• Geschiedenis of aanwezigheid van een medische aandoening of chirurgische ingreep die, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, mogelijk de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van de onderzoeksgeneesmiddelen kan verstoren;
• Geschiedenis of aanwezigheid van alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de screening;
• Geschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid, idiosyncratische reactie of ernstige bijwerking op een van de onderzoeksgeneesmiddelen of op hun formuleringshulpstoffen;
• Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd;
• Vrouwelijke deelnemers met een positieve serumzwangerschapstest bij screening of check-in of die borstvoeding geven;
• Positieve drugs- of alcoholresultaten in de urine bij screening of check-in;
• Positieve resultaten bij screening op humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV) antilichaam;
• De bloeddruk in rugligging is minder dan 90/40 milliliter kwik (mmHg) of hoger dan 140/90 mmHg bij screening. Als de systolische bloeddrukwaarde van de deelnemer hoger is dan 140 mmHg of de diastolische bloeddrukwaarde hoger is dan 90 mmHg vanwege wat volgens de PI of aangewezen persoon een episode van voorbijgaande angst kan zijn, kan de meting worden herhaald en het resulterende bloed drukmeting gebruikt om geschiktheid te bepalen;
• Liggende hartslag is lager dan 40 slagen per minuut (bpm) of hoger dan 99 bpm bij screening. Als de hartslag van de deelnemer hoger is dan 99 slagen per minuut als gevolg van wat volgens de PI of aangewezen persoon een episode van voorbijgaande angst kan zijn, kan de meting worden herhaald en kan de resulterende hartslagmeting worden gebruikt om te bepalen of u in aanmerking komt;
• QTcF-interval is >450 milliseconden (msec) (mannen) of >470 msec (vrouwen) of ECG-bevindingen die door de PI of aangewezen persoon bij screening als abnormaal met klinische significantie worden beschouwd;
• Geschatte creatinineklaring < 90 ml/min bij screening (formule Cockcroft-Gault);
• Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van een geneesmiddel, inclusief voorgeschreven en niet-voorgeschreven medicijnen, protonpompremmers, H2-antagonisten, kruidenremedies en vitaminesupplementen, beginnend 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosering en gedurende het onderzoek. Bovendien, alle geneesmiddelen (met uitzondering van de onderzoeksgeneesmiddelen) waarvan bekend is dat ze klinisch significante remmers of inductoren zijn van CYP3A-, CYP2C9-, CYP2C8-, CYP2C19- en CYP1A2-enzymen en/of P-gp, inclusief sint-janskruid, vanaf 28 dagen vóór tot de eerste dosering en gedurende het hele onderzoek. Geschikte bronnen (bijv. Flockhart TableTM) zullen worden geraadpleegd om het ontbreken van PK/PD-interactie met onderzoeksgeneesmiddelen te bevestigen. Na de eerste dosering kan paracetamol (tot 2 g per 24 uur) worden toegediend naar goeddunken van de PI of aangewezen persoon;
• 24 uur voorafgaand aan de eerste dosering voedingsmiddelen of dranken heeft gegeten die cafeïne of xanthines bevatten en niet bereid is af te zien van de consumptie van deze voedingsmiddelen of dranken tijdens het onderzoek;
• 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis alcohol heeft gedronken en niet bereid is gedurende het onderzoek af te zien van alcoholgebruik;
• Heeft gedurende 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosering voedsel of dranken geconsumeerd die grapefruit of Sevilla-sinaasappelen bevatten en is niet bereid af te zien van de consumptie van deze voedingsmiddelen of dranken gedurende het onderzoek;
• Heeft 72 uur voorafgaand aan de eerste dosering vruchtensappen geconsumeerd en is niet bereid gedurende het onderzoek af te zien van de consumptie van deze sappen
• Heeft gedurende 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosering groenten gegeten uit de mosterdgroene familie (bijv. boerenkool, broccoli, waterkers, boerenkool, koolrabi, spruitjes en mosterd) en gegrild vlees en is niet bereid af te zien van de consumptie van deze voedingsmiddelen gedurende de hele studie;
• binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosering een dieet heeft gevolgd dat onverenigbaar is met het dieet tijdens het onderzoek, naar de mening van de PI of aangewezen persoon;
• Donatie van bloed of significant bloedverlies (≥ 500 ml) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering en moet bereid zijn af te zien van vrijwillige bloeddonatie gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
• Plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan screening;
• Heeft leverfunctietesten, waaronder alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), alkalische fosfatase (ALP) en totaal bilirubine die hoger zijn dan de bovengrens van normaal bij screening of check-in (bevestiging van resultaten kan een keer worden gedaan) ;
• Heeft bloedplaatjes, hemoglobine en hematocriet die onder de ondergrens van normaal liggen bij screening of check-in (bevestiging van resultaten kan eenmalig worden gedaan).
• Geschiedenis of aanwezigheid van leverziekte;
• Zijn momenteel ingeschreven in of hebben deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek met lopende therapie met een onderzoeks- of op de markt gebracht product of placebo binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering. De periode van 3 maanden wordt afgeleid van de datum van de laatste bloedafname of -dosering, afhankelijk van wat later is, in het vorige onderzoek tot dag 1 van behandelingsperiode 1 van het huidige onderzoek;
• Blootstelling heeft aan een onderzoeksgeneesmiddel binnen 5 keer de eliminatiehalfwaardetijd, indien bekend (voor op de markt gebracht product) of binnen 3 maanden (als de eliminatiehalfwaardetijd onbekend is) voorafgaand aan de eerste dosering;
• Heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening een grote chirurgische ingreep ondergaan;
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een primaire maligniteit, met uitzondering van een maligniteit die curatief is behandeld en waarvoor de deelnemer in de 12 maanden voorafgaand aan de Screening geen tekenen van ziekte heeft vertoond;
• Geschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante allergie die medische behandeling vereist, zoals beoordeeld door de PI of aangewezen persoon;
• Heeft glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie;
• Aders heeft die ongeschikt zijn voor meerdere venapuncties/canulaties, zoals beoordeeld door de PI of aangewezen persoon bij screening;

• Alleen voor deel 1 (itraconazol):

  • Geschiedenis of aanwezigheid van een van de volgende, klinisch significant geacht door de PI of aangewezen persoon:

    • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van ventriculaire disfunctie of risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. hartfalen, cardiomyopathie, myocardinfarct, angina, onverklaarbare syncope, persoonlijke of familiegeschiedenis van Long QT-syndroom, Brugada-syndroom of plotseling overlijden);
    • Ongecorrigeerde hypokaliëmie (kaliumgehalte < 3,7) en/of hypomagnesiëmie (magnesiumgehalte < 1,9).