Undersøgelse til evaluering af effekten af ​​multiple doser af itraconazol og rifampin på enkeltdosisfarmakokinetikken af ​​Mitapivat-sulfat (AG-348) hos raske voksne deltagere

Inklusionskriterier:

• Sund, voksen, mand eller kvinde (ikke-fertilitet), 18-55 år, inklusive, på tidspunktet for skriftligt informeret samtykke;
• Kontinuerlig ikke-ryger, som ikke har brugt nikotinholdige produkter i mindst 12 måneder forud for screening, baseret på deltagernes selvrapportering, og accepterer at afstå fra brug under hele undersøgelsen;
• Body mass index (BMI) ≥ 18,0 og ≤ 32,0 kilogram pr. kvadratmeter (kg/m2) ved screening;
• Medicinsk sund, uden klinisk signifikante tilstande eller abnormiteter, som bestemt af den primære investigator (PI) eller udpeget, gennem evaluering af sygehistorie og screening af vitale tegn, 12-aflednings elektrokardiogram (EKG) resultater, fysiske undersøgelsesfund og klinisk laboratorietest resultater;

• En kvindelig deltager skal være i ikke-fertil alder og skal have gennemgået en af ​​følgende steriliseringsprocedurer mindst 6 måneder før den første dosering:

  • hysteroskopisk sterilisering;
  • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
  • hysterektomi;
  • bilateral oophorektomi.
  • eller være postmenopausal med amenoré i mindst 1 år før den første dosering og follikelstimulerende hormon (FSH) serumniveauer ved screening i overensstemmelse med postmenopausal status;
• En mandlig deltager (med eller uden forudgående vasektomi) skal acceptere at bruge et kondom med spermicid eller afholde sig fra samleje fra tidspunktet for skriftligt informeret samtykke indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet;
• Hvis en mand, skal acceptere ikke at donere sæd fra den første dosering indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet;
• Forstår undersøgelsesprocedurerne i den informerede samtykkeformular (ICF), og er villig til og i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne og protokolkravene og har givet underskrevet skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesprocedurer, herunder screeningsprocedurer;

Ekskluderingskriterier:

• Er mentalt eller juridisk uarbejdsdygtig eller har betydelige følelsesmæssige problemer på tidspunktet for screeningsbesøget eller forventes under udførelsen af ​​undersøgelsen;
• Anamnese eller tilstedeværelse af enhver klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom eller klinisk signifikant laboratorieabnormitet, der efter PI'ers eller den udpegede persons mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, kompromittere deltagerens evne til at gennemføre undersøgelsesprocedurer og/ eller udgør en yderligere risiko for deltageren ved deres deltagelse i undersøgelsen. Dette omfatter anfaldsforstyrrelser, forbigående iskæmiske anfald eller let blå mærker;
• Anamnese eller tilstedeværelse af en medicinsk tilstand eller kirurgisk procedure, som efter PI'en eller den udpegede person potentielt kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af undersøgelseslægemidlerne;
• Anamnese eller tilstedeværelse af alkohol- eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år før screening;
• Anamnese eller tilstedeværelse af overfølsomhed, idiosynkratisk reaktion eller alvorlig bivirkning over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller deres formuleringshjælpestoffer;
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder;
• Kvindelige deltagere med en positiv serumgraviditetstest ved screening eller check-in eller som ammer;
• Positive urinstof- eller alkoholresultater ved screening eller check-in;
• Positive resultater ved screening for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C virus (HCV) antistof;
• Rygliggende blodtryk er mindre end 90/40 milliliter kviksølv (mmHg) eller større end 140/90 mmHg ved screening. Hvis deltagerens systoliske blodtryksmåling overstiger 140 mmHg, eller den diastoliske blodtryksaflæsning overstiger 90 mmHg på grund af, hvad der efter PI eller den udpegede kan være en episode med forbigående angst, kan aflæsningen gentages, og det resulterende blod trykmåling brugt til at bestemme berettigelse;
• Rygliggende puls er lavere end 40 slag i minuttet (bpm) eller højere end 99 bpm ved screening. Hvis deltagerens hjertefrekvens overstiger 99 bpm på grund af, hvad der efter PI'ers eller den udpegede persons opfattelse kan være en episode med forbigående angst, kan aflæsningen gentages, og den resulterende hjertefrekvensmåling bruges til at bestemme berettigelse;
• QTcF-interval er >450 millisekunder (msec) (mænd) eller >470 msek (kvinder) eller har EKG-fund, der anses for unormale med klinisk betydning af PI eller udpeget ved screening;
• Estimeret kreatininclearance < 90 ml/min ved screening (Cockcroft-Gault formel);
• Ude af stand til at afstå fra eller forudse brugen af ​​noget lægemiddel, inklusive receptpligtig og ikke-receptpligtig medicin, protonpumpehæmmere, H2-antagonister, naturlægemidler og vitamintilskud, begyndende 28 dage før den første dosering og gennem hele undersøgelsen. Derudover kan alle lægemidler (med undtagelse af undersøgelseslægemidlerne), der vides at være klinisk signifikante hæmmere eller inducere af CYP3A, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 og CYP1A2 enzymer og/eller P-gp, inklusive perikon, begyndende 28 dage før til den første dosering og gennem hele undersøgelsen. Passende kilder (f.eks. Flockhart TableTM) vil blive konsulteret for at bekræfte manglende PK/PD-interaktion med undersøgelseslægemidler. Efter første dosering kan acetaminophen (op til 2 g pr. 24 timer) administreres efter PI'ers eller den udpegede persons skøn;
• Har indtaget fødevarer eller drikkevarer indeholdende koffein eller xanthiner 24 timer før den første dosering og er ikke villig til at afholde sig fra indtagelse af disse fødevarer eller drikkevarer under hele undersøgelsen;
• Har indtaget alkohol 48 timer før den første dosering og er ikke villig til at afholde sig fra indtagelse af alkohol under hele undersøgelsen;
• Har indtaget fødevarer eller drikkevarer indeholdende grapefrugt eller Sevilla-appelsiner i 14 dage før den første dosering og er ikke villig til at afholde sig fra indtagelse af disse fødevarer eller drikkevarer under hele undersøgelsen;
• Har indtaget frugtjuice 72 timer før den første dosering og er ikke villig til at afholde sig fra at indtage disse juice under hele undersøgelsen
• Har indtaget grøntsager fra den sennepsgrønne familie (f.eks. grønkål, broccoli, brøndkarse, collard greens, kålrabi, rosenkål og sennep) og charbroiled kød i 7 dage før første dosering og er ikke villig til at afholde sig fra indtagelse af disse fødevarer gennem hele studiet;
• Har været på en diæt, der er uforenelig med diæten i undersøgelsen, efter PI'ers eller den udpegede persons mening inden for de 30 dage forud for den første dosering;
• Donation af blod eller signifikant blodtab (≥500 ml) inden for 3 måneder før den første dosis og skal være villig til at afstå fra frivillig bloddonation i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet;
• Plasmadonation inden for 7 dage før screening;
• Har leverfunktionsprøver, herunder alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST), alkalisk fosfatase (ALP) og total bilirubin, der er større end den øvre grænse for normal ved screening eller check-in (bekræftelse af resultater kan ske én gang) ;
• Har blodplader, hæmoglobin og hæmatokrit, der er under den nedre normalgrænse ved screening eller check-in (bekræftelse af resultater kan ske én gang).
• Anamnese eller tilstedeværelse af leversygdom;
• Er i øjeblikket tilmeldt eller har deltaget i et andet klinisk studie, der involverer igangværende behandling med et hvilket som helst forsøgs- eller markedsført produkt eller placebo inden for 3 måneder før den første dosering. 3-måneders vinduet vil blive afledt fra datoen for den sidste blodopsamling eller dosering, alt efter hvad der er senere, i den tidligere undersøgelse til dag 1 i behandlingsperiode 1 i den aktuelle undersøgelse;
• Har eksponering for ethvert forsøgslægemiddel inden for 5 gange eliminationshalveringstiden, hvis kendt (for markedsført produkt) eller inden for 3 måneder (hvis eliminationshalveringstiden er ukendt) før første dosering;
• Har gennemgået et større kirurgisk indgreb inden for 3 måneder før screening;
• Anamnese eller tilstedeværelse af en primær malignitet, med undtagelse af en malignitet, der er blevet behandlet kurativt, og for hvilken deltageren ikke har vist tegn på sygdom inden for de 12 måneder forud for screening;
• Anamnese eller tilstedeværelse af en klinisk signifikant allergi, der kræver medicinsk behandling, som vurderet af PI eller udpeget;
• Har glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel;
• Har vener, der er uegnede til flere venepunktur/kanylering, som vurderet af PI eller udpeget ved screening;

• Kun for del 1 (Itraconazol):

  • Anamnese eller tilstedeværelse af et eller flere af følgende, vurderet som klinisk signifikant af PI eller den udpegede:

    • Anamnese eller tilstedeværelse af ventrikulær dysfunktion eller risikofaktorer for Torsades de Pointes (f.eks. hjertesvigt, kardiomyopati, myokardieinfarkt, angina, uforklarlig synkope, personlig eller familiehistorie med lang QT-syndrom, Brugada-syndrom eller pludselig død).
    • Ukorrigeret hypokaliæmi (kaliumniveauer < 3,7) og/eller hypomagnesæmi (magnesiumniveauer < 1,9).