Une étude chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Accepter volontairement de participer en donnant un consentement éclairé signé, daté et écrit avant toute procédure spécifique à l'étude (la participation aux tests génétiques est facultative).
2. Âge supérieur ou égal à 18 ans
3. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une tumeur solide avancée pour laquelle aucun traitement standard n'est disponible ou pour lequel le traitement standard a échoué.
4. Maladie mesurable sur l'imagerie de base basée sur RECIST 1.1.
5. Espérance de vie d'au moins 3 mois et un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (Annexe A).

6. Fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

   • Fonction hématologique adéquate, définie comme ANC ≥1,5 × 109/L, numération plaquettaire ≥100 × 109/L et hémoglobine ≥8 g/dL sans transfusion récente (définie comme une transfusion qui a eu lieu dans les 2 semaines suivant la mesure de l'hémoglobine).
   • Fonction hépatique adéquate basée sur un taux de bilirubine totale ≤1,5 ​​× la limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN), un taux d'AST ≤2,5 × IULN, un taux d'ALT ≤2,5 × IULN.
   • Fonction rénale adéquate définie comme une créatinine ≤ 1,5 × IULN ou une clairance de la créatinine mesurée ou calculée > 40 mL/min selon la norme de l'établissement. Les méthodes d'évaluation doivent être enregistrées.
   • Coagulation adéquate définie par un rapport international normalisé ou un temps de prothrombine ≤ 1,5 × IULN et un temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 × IULN (sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant).
7. Aucun antécédent de malignité antérieure ou concomitante nécessitant un autre traitement actif.
8. Les sujets doivent fournir un échantillon de tissu tumoral FFPE suffisant et adéquat (biopsie fraîche) prélevé dans les 28 jours avant la première dose à partir d'un site non irradié auparavant et accepter une biopsie obligatoire pendant le traitement si cela est cliniquement faisable.

9. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage (dans les 72 heures suivant la première dose du médicament à l'étude). Les sujets atteints de tumeurs produisant de la gonadotrophine chorionique humaine et d'une tumeur trophoblastique gestationnelle n'ont pas besoin d'un test de grossesse sérique, et l'absence de grossesse doit être documentée par l'investigateur principal (IP) sur la base d'évaluations cliniques et radiologiques si nécessaire. Le potentiel de non-procréation est défini comme :

   • ≥ 45 ans et n'a pas eu de règles depuis plus d'un an,
   • Aménorrhée depuis ≥ 2 ans sans hystérectomie ni ovariectomie et une valeur d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique lors de l'évaluation préalable à l'étude (dépistage),
   • Le statut est post-hystérectomie, ovariectomie ou ligature des trompes.

10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces à partir de la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

    Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la contraception établie et préférée pour le sujet.

11. Les sujets masculins ayant une ou plusieurs partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces tout au long de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 90 jours après la réception de la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes avec des partenaires enceintes doivent accepter d'utiliser un préservatif ; aucune méthode de contraception supplémentaire n'est requise pour la partenaire enceinte.

    Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la méthode de contraception établie et préférée pour le sujet.

12. Volonté et capable de se conformer aux exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif d'investigation dans les 3 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude en cours.
2. Tout anticorps bispécifique pertinent et/ou agents anti-PD-1/PDL1. Pour certaines cohortes d'indications, un traitement préalable peut être autorisé après discussion avec le promoteur. Un traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1/PDL1 peut être autorisé en accord avec le promoteur.
3. A reçu une chimiothérapie cytotoxique systémique, une thérapie biologique, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ; un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative aux maladies du système nerveux non central (SNC) avec l'approbation du promoteur.

4. Toxicité persistante avec une gravité de grade> 1 liée à un traitement antérieur basé sur la version 5.0 du NCI-CTCAE.

   Remarque : La neuropathie sensorielle et l'alopécie de grade ≤2 sont acceptables.

5. Devrait nécessiter toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'étude (y compris le traitement d'entretien avec un autre agent, la radiothérapie et / ou la résection chirurgicale).
6. Réactions d'hypersensibilité sévères connues (NCI-CTCAE Grade ≥3) aux anticorps monoclonaux entièrement humains, ou réaction sévère aux agents immuno-oncologiques, tels que la colite ou la pneumonite, nécessitant un traitement avec des stéroïdes, ou a des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (PI), tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non maîtrisé.

7. Recevoir une corticothérapie systémique 1 semaine avant la première dose du médicament à l'étude ou recevoir toute autre forme de médicament immunosuppresseur systémique.

   Remarque : L'utilisation de corticostéroïdes comme prémédication pour les allergies/réactions de contraste IV est autorisée. Les sujets qui reçoivent quotidiennement une corticothérapie substitutive font exception à cette règle. La prednisone quotidienne à des doses allant jusqu'à 7,5 mg ou des doses équivalentes d'hydrocortisone sont des exemples de thérapie de remplacement autorisée. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés ou topiques est autorisée.

8. Tumeur du SNC, métastase et/ou méningite carcinomateuse identifiée soit sur l'imagerie cérébrale de base obtenue pendant la période de dépistage, soit identifiée avant le consentement.

   Remarque : Les sujets ayant des antécédents de métastases cérébrales qui ont été traités peuvent participer à condition qu'ils présentent des signes de lésions supra-tentorielles stables lors du dépistage (définis comme 2 images cérébrales, toutes deux obtenues après traitement des métastases cérébrales ; ces imageries doivent à la fois être obtenu à ≥4 semaines d'intervalle). De plus, tous les symptômes neurologiques qui se sont développés à la suite des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent être revenus à la ligne de base ou résolus. Tous les stéroïdes administrés dans le cadre de cette thérapie doivent être terminés ≥ 3 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

9. Actif ou antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans suivant le début du traitement à l'étude (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

   Remarque : les sujets atteints de diabète de type 1, de vitiligo, de psoriasis et d'hypothyroïdie ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.

10. Greffe allogénique de tissus/organes solides, sauf celles ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur.
11. Infection active nécessitant un traitement.
12. Antécédents d'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de type 1 ou 2.
13. Hépatite B active connue dont la charge virale est supérieure à 500 UI/mL.
14. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active): accident vasculaire cérébral / accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'inscription, angor instable, insuffisance cardiaque congestive (classe ≥ II de la New York Heart Association) ou arythmie cardiaque grave non contrôlée nécessitant des médicaments.
15. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie, infections actives ou anomalie de laboratoire qui pourraient confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer , de l'avis de l'investigateur traitant.
16. Troubles psychiatriques ou liés à la toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
17. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
18. Enceinte ou allaitante.