Un estudio en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Aceptar voluntariamente participar dando un consentimiento informado firmado, fechado y por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio (la participación en las pruebas genéticas es opcional).
2. Mayor o igual a 18 años de edad
3. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de un tumor sólido avanzado para el cual no hay una terapia estándar disponible o la terapia estándar ha fallado.
4. Enfermedad medible en imágenes de referencia según RECIST 1.1.
5. Esperanza de vida de al menos 3 meses y un estado funcional ECOG de 0 o 1 (Apéndice A).

6. Función adecuada del órgano según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:

   • Función hematológica adecuada, definida como ANC ≥1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥100 × 109/L y hemoglobina ≥8 g/dL sin transfusión reciente (definida como una transfusión que se ha producido dentro de las 2 semanas posteriores a la medición de hemoglobina).
   • Función hepática adecuada basada en un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior institucional de la normalidad (IULN), nivel de AST ≤ 2,5 × IULN, nivel de ALT ≤ 2,5 × IULN.
   • Función renal adecuada definida como creatinina ≤1,5 ​​× IULN o aclaramiento de creatinina medido o calculado >40 ml/min según el estándar institucional. Los métodos de evaluación deben registrarse.
   • Coagulación adecuada definida por la razón internacional normalizada o tiempo de protrombina ≤1,5 ​​× IULN y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 ​​× IULN (a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante).
7. Sin antecedentes de neoplasia maligna previa o concomitante que requiera otro tratamiento activo.
8. Los sujetos deben proporcionar una muestra de tejido tumoral FFPE suficiente y adecuada (biopsia fresca) recolectada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de un sitio no irradiado previamente y aceptar una biopsia obligatoria durante el tratamiento si es clínicamente factible.

9. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección (dentro de las 72 horas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio). Los sujetos con tumores que producen gonadotropina coriónica humana y tumor trofoblástico gestacional no necesitan una prueba de embarazo en suero, y el investigador principal (PI) debe documentar la ausencia de embarazo en función de las evaluaciones clínicas y radiológicas, según sea necesario. El potencial no fértil se define como:

   • ≥45 años de edad y no ha tenido menstruaciones por más de 1 año,
   • Amenorreica durante ≥2 años sin histerectomía y ooforectomía y un valor de la hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación previa al estudio (detección),
   • El estado es poshisterectomía, ooforectomía o ligadura de trompas.

10. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar medidas anticonceptivas altamente eficaces desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido para el sujeto.

11. Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar medidas anticonceptivas altamente efectivas durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 90 días después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres con parejas embarazadas deben estar de acuerdo en usar un condón; no se requiere ningún método anticonceptivo adicional para la pareja embarazada.

    Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido para el sujeto.

12. Dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Participa actualmente y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo de investigación dentro de las 3 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio actual.
2. Cualquier anticuerpo biespecífico relevante y/o agentes anti-PD-1/PDL1. Para cohortes de indicaciones seleccionadas, se puede permitir un tratamiento previo después de discutirlo con el Patrocinador. La terapia previa con el inhibidor de PD-1/PDL1 puede permitirse de acuerdo con el Patrocinador.
3. Recibió quimioterapia citotóxica sistémica previa, terapia biológica, radioterapia o cirugía mayor dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa de enfermedades del sistema nervioso no central (SNC) con la aprobación del Patrocinador.

4. Toxicidad persistente con gravedad de Grado >1 relacionada con la terapia anterior según NCI-CTCAE Versión 5.0.

   Nota: la neuropatía sensorial y la alopecia de Grado ≤2 son aceptables.

5. Se espera que requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio (incluida la terapia de mantenimiento con otro agente, radioterapia y/o resección quirúrgica).
6. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas (NCI-CTCAE Grado ≥3) a anticuerpos monoclonales completamente humanos, o reacciones graves a agentes inmuno-oncológicos, como colitis o neumonitis, que requieren tratamiento con esteroides, o tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), cualquier historial de anafilaxia o asma no controlada.

7. Recibir terapia con corticosteroides sistémicos 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio o recibir cualquier otra forma de medicación inmunosupresora sistémica.

   Nota: Se permite el uso de corticosteroides como premedicación para alergias/reacciones al contraste intravenoso. Los sujetos que reciben terapia de reemplazo diaria de corticosteroides son una excepción a esta regla. La prednisona diaria en dosis de hasta 7,5 mg o dosis equivalentes de hidrocortisona son ejemplos de terapia de reemplazo permitida. Se permite el uso de corticosteroides inhalados o tópicos.

8. Tumor, metástasis y/o meningitis carcinomatosa del SNC identificados en las imágenes cerebrales de referencia obtenidas durante el período de selección o identificados antes del consentimiento.

   Nota: Los sujetos con antecedentes de metástasis cerebrales que han sido tratados pueden participar siempre que muestren evidencia de lesiones supratentoriales estables en la selección (definidas como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales; estas exploraciones por imágenes deben obtenerse con ≥4 semanas de diferencia). Además, cualquier síntoma neurológico que se haya desarrollado como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haber regresado a la línea de base o haberse resuelto. Cualquier esteroide administrado como parte de esta terapia debe completarse ≥3 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio.

9. Enfermedad autoinmune activa o con antecedentes que haya requerido tratamiento sistémico dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

   Nota: Los sujetos con diabetes tipo 1, vitíligo, psoriasis y enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles.

10. Trasplante alogénico de tejido/órgano sólido, excepto aquellos que no requieran tratamiento inmunosupresor.
11. Infección activa que requiere tratamiento.
12. Antecedentes de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1 o 2.
13. Hepatitis B activa conocida cuya carga viral es superior a 500 UI/mL.
14. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥II de la New York Heart Association) o arritmia cardíaca grave no controlada que requiere medicación.
15. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia, infecciones activas o anomalías de laboratorio que puedan confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio o no es lo mejor para el sujeto participar , a juicio del investigador tratante.
16. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio.
17. Legalmente incapacitado o tiene capacidad legal limitada.
18. Embarazada o amamantando.