Une étude d'innocuité de YQ23 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées
Une étude de phase Ib, en ouvert, à dose croissante de YQ23 en tant qu'agent unique et en association avec le pembrolizumab administré à des patients atteints de tumeurs solides avancées
Il s'agit d'une étude d'escalade de dose de phase précoce qui est divisée en deux étapes : (1) agent unique du médicament à l'essai YQ23, et (2) en association avec le pembrolizumab administré à des patients atteints de tumeurs solides avancées.
Le but de l'étude est de découvrir le profil d'innocuité et de tolérabilité, ainsi que la dose maximale tolérée (DMT) de YQ23 en monothérapie (étape 1) et en association avec le pembrolizumab (étape 2). L'étape 2 ne commencera que lorsque le MTD de l'agent unique YQ23 aura été établi à l'étape 1.
La distribution de YQ23 dans le sang, la réponse tumorale à YQ23 (et pembrolizumab au stade 2), le changement de certains biomarqueurs prédéfinis dans les tissus tumoraux et le sang, et le changement de la réponse anticorps et sa relation avec la réponse de la maladie, la sécurité et le niveau de médicament dans le sang seront également évalués.
Au stade 1, les patients éligibles recevront une perfusion intraveineuse de YQ23 chaque semaine pendant 6 semaines. Au stade 2, les patients éligibles recevront également une dose fixe de pembrolizumab 200 mg le jour 1 et toutes les 3 semaines par la suite en plus de la dose hebdomadaire de YQ23. La décision d'augmenter la dose sera prise sur la base des données de sécurité disponibles pour le(s) traitement(s) de l'étude de 6 semaines.
Les patients peuvent continuer le(s) traitement(s) de l'étude au-delà de 6 semaines s'ils tolèrent bien le(s) médicament(s) de l'étude, si la maladie ne s'aggrave pas après les 6 premières doses et s'ils répondent à tous les critères de poursuite du traitement, à en juger par le médecin de l'étude.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude de recherche de dose de phase 1b, en ouvert, visant principalement à évaluer l'innocuité et la tolérabilité, et la DMT de YQ23 en monothérapie et en association avec le pembrolizumab ("thérapie combinée") chez des patients atteints de tumeurs solides malignes avancées de dont il aura le potentiel de bénéficier de l'immunothérapie, comme le cancer du sein triple négatif, le cancer colorectal, le cancer du foie, le cancer du poumon non à petites cellules ou le carcinome à cellules rénales. Dans l'étude, le profil pharmacocinétique (PK) et la réponse de la maladie à YQ23 seront étudiés tandis que le profil pharmacodynamique (PDx) et l'immunogénicité de YQ23 seront explorés lorsque YQ23 est administré seul et en thérapie combinée.
L'étude se compose de 2 étapes. L'étape 1 est une étude d'escalade de dose de YQ23 seul ; et le stade 2 est YQ23 en association avec l'étude d'escalade de dose de pembrolizumab. L'objectif principal de l'étude est d'établir la DMT de YQ23 en monothérapie et la DMT lorsqu'il est administré en association avec le pembrolizumab, en évaluant l'incidence des toxicités limitant la dose (DLT).
Au stade 1, les sujets de l'essai seront inscrits successivement dans les cohortes de traitement de 5 niveaux de dose de YQ23. Chaque sujet recevra une dose intraveineuse fixe de YQ23 chaque semaine dans l'une des cohortes de traitement. L'étape 2 ne commencera que lorsque le MTD de l'agent unique YQ23 aura été établi à l'étape 1. Au stade 2, les sujets de l'essai seront inscrits successivement dans des cohortes de doses de thérapie combinée en commençant par la dose testée la plus faible de YQ23 jusqu'à la MTD établie au stade 1. Dans chaque cohorte de stade 2, une dose fixe de 200 mg de pembrolizumab sera administrée toutes les 3 semaines le même jour après l'administration de YQ23.
La décision d'escalade de dose sera prise par un comité indépendant de surveillance de la sécurité des données (DSMC) tel que déterminé par le DLT qui est basé sur l'incidence et l'intensité des événements indésirables liés au médicament (toxicités) survenant jusqu'à 5 jours après l'administration de la sixième dose de YQ23 dans la thérapie simple et combinée. Les toxicités seront classées par les critères communs de toxicité du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0.
Au moins 3 sujets évaluables seront traités par cohorte de dose. Les sujets évaluables sont définis comme les sujets qui ont terminé les 6 premières doses de YQ23 et l'évaluation de la sécurité au jour 6 après la dose 6 de YQ23, ou les sujets qui ont interrompu le traitement en raison d'un DLT. L'escalade de dose ne commencera qu'après que tous les sujets de la cohorte précédente auront terminé les évaluations au jour 6 après la dose 6 de YQ23 dans les escalades de dose de thérapie unique et combinée. Un examen satisfaisant des données de sécurité et de tolérance par le DSMC est requis avant toute augmentation de dose.
Suivant une conception 3+3, la MTD est définie comme la dose la plus élevée à laquelle six patients sont traités et une DLT a été observée, ou trois patients sont traités et personne n'a subi de DLT. Si aucun DLT n'est trouvé, la dose la plus élevée sera déterminée en tant que MTD.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Hong Kong, Hong Kong
- The University of Hong Kong Phase I Clinical Trials Centre
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Femmes ou hommes âgés de ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
- Patients atteints de tumeurs solides histologiquement ou cytologiquement confirmées susceptibles de bénéficier d'une immunothérapie, telles qu'un cancer du sein triple négatif, un cancer colorectal, un cancer du foie, un cancer du poumon non à petites cellules ou un carcinome à cellules rénales, qui ont progressé malgré un traitement standard antérieur ou qui sont intolérant au traitement standard, ou pour qui il n'existe aucun traitement standard. Les patients atteints d'un cancer colorectal doivent avoir reçu au préalable un traitement de deuxième ligne
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
- Au moins une lésion cible mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1) au départ
- Doit avoir un site de la maladie se prêtant à la biopsie et non choisi comme lésions cibles ou non cibles pour l'évaluation de la réponse tumorale (RECIST 1.1)
- Espérance de vie prévue de ≥ 12 semaines
Fonction adéquate de la moelle osseuse au moment du dépistage :
- Hémoglobine > 8,5 g/dl
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,5 x 10^9/L
- Numération plaquettaire ≥ 75 x 10^9/L
- PT-INR < 1,5 ou APTT < 1,5 x limite supérieure de la normale
Fonction hépatique adéquate au moment du dépistage :
- Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale
- AST et ALT sériques ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale
Fonction rénale adéquate au moment du dépistage :
- Créatinine sérique 50 mL/min
- Disposé à recevoir des produits bovins
- Capable de fournir un consentement éclairé écrit
- Volonté et capable de se conformer à tous les aspects de l'étude
Critère d'exclusion:
- - Sujets ayant reçu un traitement anticancéreux ou un agent expérimental dans les 21 jours précédant la première dose du traitement d'essai
- Toute intervention chirurgicale ou radiothérapie dans les 28 jours précédant la première dose du traitement d'essai
- Tout effet toxique (sauf
- Sujets dont le traitement a été interrompu en raison de toxicités liées au médicament avec un traitement antérieur dirigé contre la même cible que le pembrolizumab
- Sujets ayant reçu des anticorps monoclonaux anti-CTLA-4 dans le passé
- Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC)
- Cancer antérieur ou concomitant distinct du site primitif ou de l'histologie du cancer évalué dans cette étude SAUF carcinome cervical in situ, carcinome basocellulaire traité, tumeurs superficielles de la vessie (Ta, Tis et T1) ou tout cancer traité de manière curative > 3 ans avant étudier l'entrée
Tout antécédent de maladie/dysfonctionnement cardiaque actif ou actuel, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :
- Cardiomyopathie
- Insuffisance cardiaque congestive > NYHA classe 2
- Maladie coronarienne, par ex. infarctus du myocarde, angine de poitrine et péricardite symptomatique
- Arythmies cardiaques, par ex. supraventriculaire, ventriculaire ou bradyarythmie
- Paramètres de l'électrocardiogramme à 12 dérivations lors du dépistage : intervalle QTc > 450 msec, intervalle PR > 220 msec ou durée QRS > 109 msec
- Échocardiogramme Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 60 % telle que déterminée par échocardiographie lors du dépistage
- Analyse de perfusion cardiaque IRM anormale lors du dépistage
- Symptômes cardiaques anormaux au dépistage : bradycardie (fréquence cardiaque < 50 battements/min au repos), tachycardie (fréquence cardiaque > 90 battements/min au repos)
- Hypertension non contrôlée ou tension artérielle systolique en décubitus > 160 ou < 90 mmHg au dépistage
- Maladie connue du tissu conjonctif
- Maladie auto-immune active ou connue. (Remarque : les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire)
- Trouble hémolytique actif ou connu
- Sujets recevant un traitement chronique avec une corticothérapie systémique (orale/intraveineuse) (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
- Sujets recevant un traitement chronique avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (oraux/intraveineux) qui peuvent interférer avec l'action du traitement d'essai
- Connu pour être sérologiquement positif pour les virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
- Les patients atteints d'une infection active par l'hépatite B (HBsAg positif) et insuffisamment contrôlés par un antiviral avec un ADN du VHB > 1 000 UI/mL doivent être exclus.
- Patients avec un test positif pour l'acide ribonucléique de l'hépatite C
- Infection active coexistante nécessitant des antibiotiques parentéraux ou maladie concomitante grave jugée cliniquement significative dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
- Patients souffrant d'un trouble convulsif nécessitant des médicaments (tels que des stéroïdes ou des antiépileptiques)
- Patients sous dialyse rénale
- Patients présentant une protéinurie cliniquement significative au moment du dépistage (la protéinurie cliniquement significative est définie comme une protéine urinaire > = 3,5 g/24 heures)
- Patients ayant reçu une greffe d'organe
- Patients ayant reçu une transfusion sanguine dans les 4 semaines précédant le traitement d'essai
- Hypersensibilité connue à tout produit sanguin et anticorps thérapeutique
- Allergie connue aux produits bovins
- Patients ayant reçu un transporteur d'oxygène à base d'hémoglobine bovine (HBOC) ou un autre HBOC dans le passé
- Femme enceinte ou qui allaite au moment du dépistage ou au départ
- Femme en âge de procréer qui n'est pas disposée à utiliser 2 méthodes de contraception (1 méthode primaire et 1 méthode secondaire) pendant toute la période de traitement d'essai et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement
- Le sujet masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer n'est pas disposé à utiliser une méthode de contraception de barrière masculine (c'est-à-dire préservatif masculin avec spermicide) en complément d'une seconde méthode de contraception acceptable pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement
- Toute condition instable ou susceptible de compromettre la sécurité des sujets et leur conformité à l'étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Etape 1 : Agent unique
La dose hebdomadaire intraveineuse de YQ23 pendant 6 semaines avec des niveaux de dose croissants de 20, 30, 60, 90 et 120 mg/kg sera évaluée.
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YQ23 en tant qu'agent unique sera donné à l'étape 1.
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Expérimental: Étape 2 : Thérapie combinée
Dose hebdomadaire intraveineuse de YQ23 pendant 6 semaines avec une dose croissante de 20 mg/kg jusqu'à la DMT obtenue à partir du stade 1 en association avec une dose fixe de 200 mg de pembrolizumab intraveineux administrée le même jour après l'administration de YQ23 et toutes les 3 semaines par la suite.
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Pembrolizumab sera administré en association avec YQ23 au stade 2
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Incidence des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) liés au traitement de YQ23 en monothérapie (stade 1) et en association avec le pembrolizumab (stade 2)
Délai: Du début de l'étude jusqu'à 12 semaines après la dernière dose
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L'incidence et la gravité des EI et des EIG, y compris les événements cardiaques d'intérêt suivants évalués par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 :
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Du début de l'étude jusqu'à 12 semaines après la dernière dose
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Établissement de MTD pour YQ23 en tant qu'agent unique (étape 1) et en association avec le pembrolizumab (étape 2)
Délai: Du début du traitement jusqu'au jour 6 après la dose 6 de YQ23 à chaque niveau de dose (aux deux étapes)
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La MTD sera évaluée par l'incidence de DLT pour laquelle elle sera déterminée en fonction de l'incidence et de l'intensité des événements indésirables liés au médicament (toxicités) survenant jusqu'à 8 jours après l'administration de la quatrième dose de YQ23 en thérapie unique et combinée. escalades de doses.
Les toxicités seront classées par les critères communs de toxicité du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0.
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Du début du traitement jusqu'au jour 6 après la dose 6 de YQ23 à chaque niveau de dose (aux deux étapes)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pharmacocinétique de YQ23 telle que mesurée par la concentration plasmatique dans le groupe à agent unique et le groupe de thérapie combinée
Délai: Pré-dose, 0 heure (Fin de perfusion, EoI), 0,25 heure, 0,5 heure, 1 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 heures après EoI de la dose initiale et 0,5 heure après EoI Dose 6
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Le niveau plasmatique de YQ23 sera évalué en série après l'administration du ou des médicaments à l'étude, et la concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de YQ23 sera déterminée.
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Pré-dose, 0 heure (Fin de perfusion, EoI), 0,25 heure, 0,5 heure, 1 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 heures après EoI de la dose initiale et 0,5 heure après EoI Dose 6
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Pharmacocinétique de YQ23 telle que mesurée par l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps dans le groupe à agent unique et le groupe de thérapie combinée
Délai: Pré-dose, 0 heure (Fin de perfusion, EoI), 0,25 heure, 0,5 heure, 1 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 heures après EoI de la dose initiale et 0,5 heure après EoI Dose 6
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Le niveau plasmatique de YQ23 sera évalué en série après l'administration du ou des médicaments à l'étude, et l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de YQ23 sera déterminée.
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Pré-dose, 0 heure (Fin de perfusion, EoI), 0,25 heure, 0,5 heure, 1 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 heures après EoI de la dose initiale et 0,5 heure après EoI Dose 6
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Pharmacocinétique de YQ23 telle que mesurée par la demi-vie terminale dans le groupe à agent unique et le groupe de thérapie combinée
Délai: Pré-dose, 0 heure (Fin de perfusion, EoI), 0,25 heure, 0,5 heure, 1 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 heures après EoI de la dose initiale et 0,5 heure après EoI Dose 6
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Le niveau plasmatique de YQ23 sera évalué en série après l'administration du ou des médicaments à l'étude, et la demi-vie terminale de YQ23 sera déterminée.
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Pré-dose, 0 heure (Fin de perfusion, EoI), 0,25 heure, 0,5 heure, 1 heure, 2 heures, 6 heures, 12 heures, 24 heures, 48 heures après EoI de la dose initiale et 0,5 heure après EoI Dose 6
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Taux de contrôle de la maladie (DCR) par YQ23 lorsqu'il est administré seul et en association avec le pembrolizumab
Délai: Cela sera mesuré au jour 6 après YQ23 Dose6
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La DCR est définie comme la proportion de patients avec la meilleure réponse globale de réponse complète (CR) ou de réponse partielle (PR) ou de maladie stable (SD) en utilisant RECIST 1.1
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Cela sera mesuré au jour 6 après YQ23 Dose6
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Billy Lau, PhD., New Beta Innovation Limited
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- YQ23-19002
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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