Un essai avec chimiothérapie, immunothérapie et radiothérapie pour les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade IV nouvellement diagnostiqué

Critère d'intégration:

• Adultes ≥ 18 ans
• Consentement éclairé écrit du sujet ou du mandataire de soins de santé avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
• Diagnostic pathologique du SCLC à partir d'une biopsie (biopsie au trocart ou ponction à l'aiguille fine); histologie mixte (NSCLC et SCLC) autorisée
• ES-SCLC (American Joint Committee on Cancer, 8e édition, stade IV [T tout, N tout, M1a ou M1b] ou T3-4 en raison de nodules pulmonaires multiples trop étendus ou d'un volume tumoral ou ganglionnaire trop important pour être inclus dans un plan de rayonnement tolérable)
• Les métastases cérébrales sont autorisées, mais doivent être asymptomatiques sans nécessiter de stéroïdes systémiques à des doses supérieures à 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent, ou traitées par radiothérapie du cerveau entier (WBRT) ou radiochirurgie stéréotaxique (SRS)
• Poids corporel > 30 kg
• Statut de performance ECOG (PS) 0-1 à l'inscription. ECOG PS 2 autorisé si le déclin de la PS est considéré par l'investigateur traitant comme secondaire au CPPC
• Au moins 1 lésion qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec CT, PET-CT ou IRM et qui convient à une analyse répétée précise mesures conformément aux directives RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1.
• Aucune exposition antérieure à la thérapie IO, y compris, mais sans s'y limiter, les anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1, antiPD-L1 et anti-PD-L2
• Aucune radiothérapie antérieure au cours des 3 dernières années précédant l'inscription à l'étude. La radiothérapie des métastases cérébrales du cancer du poumon à petites cellules sera autorisée, conformément au critère d'inclusion 5 ci-dessus. D'autres traitements de radiothérapie spécifiques survenus au cours des 3 dernières années, tels que la thérapie par faisceau d'électrons pour les cancers de la peau, l'irradiation du ptérygion avec du Sr-90 ou du SRS pour une maladie non maligne, ou un traitement antérieur à l'I-131 pour l'hyperthyroïdie, peuvent ne pas être une contre-indication absolue, et seront examinés au cas par cas.
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines à partir du début du traitement

• Fonctions organiques de base adéquates telles que définies ci-dessous

  1. Hémoglobine ≥8,0 g/dL.
  2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 103/uL (l'utilisation du facteur de stimulation des colonies de granulocytes n'est pas autorisée lors du dépistage).
  3. Numération plaquettaire ≥75 × 103/uL.
  4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN. Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé, qui seront autorisés en consultation avec leur médecin.
  5. Chez les patients sans métastases hépatiques : ALT et AST ≤ 2,5 × LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN.
  6. Clairance de la créatinine mesurée ou calculée : > 60 mL/min pour les patients sous cisplatine et > 45 mL/min pour les patients sous carboplatine, comme déterminé par Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel).
• Hommes : Clairance de la créatinine (mL/min) = [Poids (kg) × (140 - Âge)]/[72 × créatinine sérique (mg/dL)]
• Femmes : Clairance de la créatinine (mL/min) = [Poids (kg) × (140 - Âge)]/ [72 × créatinine sérique (mg/dL)] × 0,85

• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

  1. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculostimulante dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement ou ont subi stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
  2. Les femmes âgées de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, avaient eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, avaient eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec les dernières menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

Critère d'exclusion:

• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

  1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
  2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Participation à une autre étude clinique avec un produit thérapeutique expérimental au cours des 4 dernières semaines.
• Contre-indications à la chimiothérapie à base de platine
• Contre-indications à la radiothérapie
• Radiothérapie antérieure au même site que le site SBRT proposé
• Ne tolère pas la position de radiothérapie ou l'immobilisation
• Toute chimiothérapie concomitante, produit expérimental, thérapie biologique ou hormonale pour le traitement du cancer. L'utilisation concomitante d'une hormonothérapie pour des affections non liées au cancer (par exemple, l'hormonothérapie substitutive) est acceptable, tout comme l'utilisation d'un bisphosphonate ou d'un inhibiteur de RANKL pour la prévention des événements osseux liés aux métastases osseuses.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  1. Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 3 ans avant la première dose du produit expérimental et présentant un faible risque potentiel de récidive.
  2. Cancer de la peau non mélanique ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie.
  3. Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie (par exemple, cancer du col de l'utérus in situ).
• SCLC de stade limité traité par chimio-radiothérapie concomitante
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant le cycle 1 Jour 1 de traitement systémique et de SBRT. La chirurgie locale des lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Syndrome paranéoplasique de nature auto-immune, nécessitant un traitement systémique (stéroïdes systémiques ou agents immunosuppresseurs)

• Affections auto-immunes ou inflammatoires documentées, actives et non contrôlées (y compris maladie intestinale inflammatoire, diverticulite à l'exception de la diverticulose, lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose, syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite et uvéite, etc.). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
  2. Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
  4. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
  5. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le moniteur médical et avec une consultation de sous-spécialité appropriée (par exemple avec endocrinologie, gastro-entérologie, rhumatologie, etc.)
  6. Les patients dont le trouble auto-immun ou inflammatoire est contrôlé par des médicaments peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le moniteur médical et avec une consultation de sous-spécialité appropriée (par exemple avec endocrinologie, gastro-entérologie, rhumatologie, etc.)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection continue ou active non contrôlée, maladie pulmonaire interstitielle, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude, augmenterait considérablement le risque d'événements indésirables ou compromettrait la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), VHB (résultat connu d'antigène de surface du VHB), VHC ou VIH (anticorps VIH 1/2 positifs ). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-VHB et l'absence d'antigène de surface du VHB) sont éligibles, tout comme les patients atteints d'une infection par le VHB contrôlée par un médicament antiviral (défini comme une charge virale indétectable). Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique du VHC.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
  2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
  3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie). La prémédication avec des stéroïdes pour la chimiothérapie est acceptable.
• Antécédents d'immunodéficience primaire active.
• Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de durvalumab
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.
• Allergie ou hypersensibilité connue au durvalumab, à l'étoposide, au carboplatine, au cisplatine ou à l'un de leurs excipients.