Microenvironnement immunitaire DYNAMIQUE du CHC traité avec AtezolIzumab Plus BevaCizumab (DYNAMIC)

Critères d'intégration :

• Acquisition d'un formulaire de consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique à l'étude
• Volonté et capacité de se conformer au protocole de l'étude
• ≥ 19 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• CHC confirmé histologiquement ou cytologiquement
• Child-Pugh classe A (score Child-Pugh de 5 ou 6) évalué dans les 7 jours
• Test VIH négatif lors du dépistage
• Statut virologique documenté de l'hépatite, confirmé par un test sérologique de dépistage du VHB et du VHC
• Pour les patients atteints du virus de l'hépatite B (VHB) actif : ADN du VHB < 500 UI/mL obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude et traitement anti-VHB (conformément aux normes de soins locales ; par exemple, entécavir) pendant au moins 14 jours. jours avant l’entrée à l’étude et volonté de poursuivre le traitement pendant toute la durée de l’étude
• Cancer du foie de la Barcelona Clinic (BCLC) potentiellement résécable de stade B/C répondant à l'un des critères suivants par tomodensitométrie (TDM) dynamique hépatique en 4 phases ou imagerie par résonance magnétique (IRM) améliorée à l'acide gadoxétique ou tomodensitométrie thoracique avec rehaussement
• Invasion de la veine porte (Vp1, Vp2 et Vp3)
• Invasion des veines hépatiques (Vv1 et Vv2)
• Métastases ganglionnaires
• nodules tumoraux multiples (n ≥ 2)
• Métastases solitaires à distance ou CHC résécable répondant à l'un des critères suivants par tomodensitométrie dynamique hépatique en 4 phases ou IRM améliorée à l'acide gadoxétique
• Taux sérique de protéine alpha-fœto (AFP) ≥ 400 ng/mL
• Plus grand diamètre de tumeur ≥ 5 cm
• Présence de nodules satellites
• Présence de ≥ 1 lésion mesurable non traitée (selon RECIST v1.1)
• Une ou plusieurs lésions hépatiques doivent être accessibles pour une biopsie
• Fonctions adéquates des principaux organes comme suit :
• Fonction hématopoïétique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3, plaquettes ≥ 75 000/mm3
• Hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL). Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
• Albumine sérique ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) sans transfusion
• Fonction hépatique : bilirubine sérique 2 x LSN, taux d'AST/ALT 5 x LSN
• Fonction rénale : créatinine sérique 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée en utilisant
• la formule Cockcroft-Gault)
• PT INR < 1,5 ou aPTT < 1,5 x LSN dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation. Pour les patients recevant des anticoagulants, l'INR et l'aPTT doivent être conformes aux normes médicales de l'établissement d'inscription.
• Pour les femmes en âge de procréer

Critères d'exclusion :

• Métastases extrahépatiques non candidates à un traitement à visée curative (par ex. résection, radiothérapie ou ablation par radiofréquence)
• Présence de métastases du système nerveux central (SNC)
• Antécédents concomitants ou antérieurs d'un autre cancer primitif dans les 3 ans précédant le traitement à l'étude, à l'exception du cancer du col de l'utérus traité curativement in situ, cancer de la peau non mélanomateux, cancer superficiel de la vessie (pTis ou pT1) et cancer de la thyroïde traité curativement à tout stade. Un cancer de la thyroïde concomitant, confirmé histologiquement et non réséqué sans métastase à distance pourrait être autorisé avec l'accord du chercheur principal.
• L'hépatite B chronique, définie comme un ADN du VHB (> 2 000 UI/mL) et un ALT > limite supérieure de la plage normale, doit être traitée avec des médicaments antiviraux avant le recrutement pour atteindre une suppression virale appropriée (ADN du VHB < 2 000 UI/mL), et l'antiviral les médicaments doivent être maintenus pendant la période de traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Traitement systémique antérieur pour une maladie métastatique, y compris des agents expérimentaux systémiques
• Maladie médicale non contrôlée : y compris infection médicalement non contrôlée, hypertension non contrôlée, angine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois.
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant le début du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour), de clopidogrel (> 75 mg/jour), d'anticoagulants oraux ou parentéraux ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (anticoagulation thérapeutique à dose stable pendant au au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude est autorisé)
• Abus connu d'alcool ou de drogues - Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, d'une bactériémie ou d'une pneumonie grave.
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg)
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Antécédents ou preuves lors d'un examen physique ou neurologique d'une maladie du SNC (par ex. convulsions) sans rapport avec le cancer, à moins d'être traité de manière adéquate avec un traitement médical standard
• Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle récente) dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude), une arythmie instable ou un anginangor instablea
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
• Antécédents de syndrome congénital du QT long ou d'intervalle QT corrigé > 500 ms (calculé à l'aide de la méthode Fridericia) lors du dépistage
• Antécédents de troubles électrolytiques incorrigibles affectant les taux sériques de potassium, de calcium et de magnésium
• Tout antécédent de thromboembolie veineuse > grade CTCAE 3 dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Antécédents d'hémoptysie (≥ 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le début du traitement à l'étude
• Tout antécédent de thromboembolie veineuse > grade CTCAE 3 dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude.
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou d'hémorragie gastro-intestinale active dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
• Hypersensibilité connue à l'un des composants de l'un des médicaments à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude
• Test de grossesse sérique ou urinaire positif : les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude pour être inscrites à cette étude.
• Hypersensibilité ou allergie connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois
• Maladie auto-immune active ou antécédents de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Gougerot-Sjögren, syndrome de Guillain-Barré. , ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et qui prennent une hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.

Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance. Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine orale. , ou des corticostéroïdes très puissants ou oraux au cours des 12 mois précédents

• Transplantation allogénique antérieure de moelle osseuse ou transplantation antérieure d'organe solide
• Des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou des signes de pneumopathie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique (TDM) Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont permis.
• Un événement hémorragique antérieur dû à des varices œsophagiennes et/ou gastriques dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Test positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Co-infection par le VHB et le VHC Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC mais qui sont négatifs pour l'ARN du VHC par PCR seront considérés comme non infectés par le VHC.
• Tuberculose active
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
• Traitement préalable avec des agonistes du CD137, des anticorps thérapeutiques anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques
• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques