DYNAMISCHE Immunmikroumgebung von HCC, behandelt mit AtezolIzumab plus BevaCizumab (DYNAMIC)

Einschlusskriterien:

• Erwerb einer unterzeichneten Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
• Bereitschaft und Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten
• ≥ 19 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤1
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes HCC
• Child-Pugh-Klasse A (Child-Pugh-Score 5 oder 6), bewertet innerhalb von 7 Tagen
• Negativer HIV-Test beim Screening
• Dokumentierter virologischer Status der Hepatitis, bestätigt durch Screening-HBV- und HCV-Serologietest
• Für Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV): HBV-DNA < 500 IE/ml, erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, und Anti-HBV-Behandlung (gemäß lokalem Pflegestandard; z. B. Entecavir) für mindestens 14 Tage Tage vor Studienbeginn und Bereitschaft, die Behandlung für die Dauer der Studie fortzusetzen
• Potenziell resektabler Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC) im Stadium B/C, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, mittels 4-Phasen-Leber-Dynamik-Computertomographie (CT) oder Gadoxetinsäure-verstärkter Magnetresonanztomographie (MRT) oder Thorax-CT mit Verstärkung
• Invasion der Pfortader (Vp1, Vp2 und Vp3)
• Leberveneninvasion (Vv1 und Vv2)
• Lymphknotenmetastasierung
• mehrere Tumorknötchen (n ≥ 2)
• Solitäre Fernmetastasen oder resektables HCC, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, mittels dynamischer 4-Phasen-Leber-CT oder Gadoxetinsäure-verstärkter MRT
• Serum-Alpha-Feto-Protein (AFP)-Spiegel von ≥ 400 ng/ml
• Größter Tumordurchmesser von ≥ 5 cm
• Vorhandensein von Satellitenknoten
• Vorhandensein von ≥ 1 messbaren unbehandelten Läsion (gemäß RECIST v1.1)
• Eine oder mehrere Leberläsionen sollten für eine Biopsie zugänglich sein
• Angemessene Hauptorganfunktionen wie folgt:
• Hämatopoetische Funktion: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3, Thrombozyten ≥ 75.000/mm3
• Hämoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dl). Um dieses Kriterium zu erfüllen, können Patienten eine Transfusion erhalten.
• Serumalbumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dl) ohne Transfusion
• Leberfunktion: Serumbilirubin 2 x ULN, AST/ALT-Spiegel 5 x ULN
• Nierenfunktion: Serumkreatinin 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet anhand).
• die Cockcroft-Gault-Formel)
• PT INR < 1,5 oder aPTT < 1,5 x ULN innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung für Patienten, die keine Antikoagulation erhalten. Bei Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, müssen INR und aPTT innerhalb des medizinischen Standards der einschreibenden Einrichtung liegen.
• Für Frauen im gebärfähigen Alter

Ausschlusskriterien:

• Extrahepatische Metastasen, die nicht für eine Behandlung mit kurativem Ziel in Frage kommen (z. B. Resektion, Bestrahlung oder Radiofrequenzablation)
• Vorhandensein von Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS).
• Gleichzeitige oder frühere Vorgeschichte eines anderen primären Krebses innerhalb von 3 Jahren vor der Studienbehandlung, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Gebärmutterhalskrebs in situ, nicht melanomatösem Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs (pTis oder pT1) und kurativ behandeltem Schilddrüsenkrebs in jedem Stadium. Gleichzeitiges, histologisch bestätigtes, nicht reseziertes Schilddrüsenkarzinom ohne Fernmetastasierung könnte mit Zustimmung des Hauptprüfarztes zugelassen werden.
• Chronische Hepatitis B, definiert als HBV-DNA (> 2.000 IE/ml) und ALT > Obergrenze des Normalbereichs, muss vor der Einschreibung mit antiviralen Medikamenten behandelt werden, um eine angemessene Virussuppression (HBV-DNA <2.000 IE/ml) und das antivirale Mittel zu erreichen Die Arzneimittel müssen während des Studienbehandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung beibehalten werden.
• Vorherige systemische Therapie bei metastasierender Erkrankung, einschließlich systemischer Prüfpräparate
• Unkontrollierte medizinische Erkrankung: einschließlich medizinisch unkontrollierter Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, instabiler Angina pectoris, symptomatischer Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung) Einnahme von Aspirin (>325 mg/Tag), Clopidogrel (>75 mg/Tag), oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen Zwecken (therapeutische Antikoagulation bei stabiler Dosis für mindestens mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn (Behandlung ist zulässig)
• Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch – Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg)
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Anamnese oder Anzeichen einer körperlichen oder neurologischen Untersuchung einer ZNS-Erkrankung (z. B. Krampfanfälle), die nicht mit Krebs in Zusammenhang stehen, sofern sie nicht angemessen mit einer medizinischen Standardtherapie behandelt werden
• Signifikante Gefäßerkrankung (z.B. (Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung), instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder eines korrigierten QT-Intervalls > 500 ms (berechnet unter Verwendung der Fridericia-Methode) beim Screening
• Vorgeschichte einer nicht korrigierbaren Elektrolytstörung, die sich auf die Serumspiegel von Kalium, Kalzium und Magnesium auswirkt
• Jede frühere venöse Thromboembolie > CTCAE Grad 3 innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte von Hämoptysen (≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienbehandlung
• Jede frühere venöse Thromboembolie > CTCAE Grad 3 innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte von Bauchfisteln, Magen-Darm-Perforationen, intraabdominellen Abszessen oder aktiven GI-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil eines der Studienmedikamente
• Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigen, während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden
• Positiver Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest: Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis haben, um an dieser Studie teilnehmen zu können.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Eierstockzellprodukte des Chinesischen Hamsters
• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.

An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.

Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, chronischem Lichen simplex oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut unter Kontrolle und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide. Es treten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe oder orale Calcineurin-Inhibitoren erfordern oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate

• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Organtransplantation
• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich organisierenden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose). gestattet.
• Ein früheres Blutungsereignis aufgrund von Ösophagus- und/oder Magenvarizen innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Positiver Test auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV)
• Koinfektion von HBV und HCV Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die jedoch durch PCR negativ auf HCV-RNA sind, gelten als nicht mit HCV infiziert.
• Aktive Tuberkulose
• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, therapeutischen Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Wirkstoffen
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln
• Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten