DYNAMiczne mikrośrodowisko immunologiczne HCC leczonych atezolemabem plus bevacizumabem (DYNAMIC)

Kryteria włączenia:

• Uzyskanie podpisanego formularza świadomej zgody przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem
• Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu badania
• ≥ 19 lat w momencie podpisania Formularza Świadomej Zgody
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• HCC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie
• Klasa A w skali Child-Pugh (5 lub 6 punktów w skali Child-Pugh) oceniana w ciągu 7 dni
• Negatywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego
• Udokumentowany stan wirusologiczny zapalenia wątroby, potwierdzony przesiewowym badaniem serologicznym HBV i HCV
• W przypadku pacjentów z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): DNA HBV < 500 j.m./ml uzyskane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem oraz leczenie anty-HBV (zgodnie z lokalnym standardem leczenia, np. entekawirem) przez co najmniej 14 dni dni przed przystąpieniem do badania i chęć kontynuowania leczenia przez cały czas trwania badania
• Potencjalnie resekcyjny nowotwór wątroby w Barcelonie (BCLC), stopień B/C, spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów za pomocą 4-fazowej dynamicznej tomografii komputerowej wątroby (CT), obrazowania metodą rezonansu magnetycznego wzmocnionego kwasem gadoksetowym (MRI) lub CT klatki piersiowej ze wzmocnieniem
• Inwazja żyły wrotnej (Vp1, Vp2 i Vp3)
• Inwazja żył wątrobowych (Vv1 i Vv2)
• Przerzuty do węzłów chłonnych
• liczne guzki nowotworowe (n ≥ 2)
• Pojedynczy przerzut odległy lub resekcyjny HCC spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów za pomocą 4-fazowej dynamicznej tomografii komputerowej wątroby lub MRI wzmocnionego kwasem gadoksetowym
• Poziom białka alfa-feto (AFP) w surowicy ≥ 400 ng/ml
• Największa średnica guza ≥ 5 cm
• Obecność guzków satelitarnych
• Obecność ≥ 1 mierzalnej, nieleczonej zmiany (wg RECIST v1.1)
• Należy udostępnić do biopsji jedną lub więcej zmian w wątrobie
• Odpowiednie główne funkcje narządów, jak następuje:
• Funkcja krwiotwórcza: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm3, liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL). Aby spełnić to kryterium, pacjenci mogą zostać poddani transfuzji.
• Albumina w surowicy ≥ 28 g/l (2,8 g/dl) bez transfuzji
• Czynność wątroby: bilirubina w surowicy 2 x GGN, poziomy AST/ALT 5 x GGN
• Czynność nerek: kreatynina w surowicy 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczony za pomocą
• wzór Cockcrofta-Gaulta)
• PT INR < 1,5 lub aPTT < 1,5 x GGN w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania u pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego. W przypadku pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe INR i aPTT muszą mieścić się w granicach standardów medycznych instytucji rejestrującej.
• Dla kobiet w wieku rozrodczym

Kryteria wykluczenia:

• Przerzuty pozawątrobowe, które nie kwalifikują się do leczenia w celach leczniczych (np. resekcja, napromienianie lub ablacja prądem o częstotliwości radiowej)
• Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Równoczesna lub wcześniejsza historia innego pierwotnego nowotworu w ciągu 3 lat przed leczeniem objętym badaniem, z wyjątkiem wyleczalnie leczonego raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego (pTis lub pT1) i wyleczonego raka tarczycy w dowolnym stadium. Współistniejący, potwierdzony histologicznie, nieresekcyjny rak tarczycy bez przerzutów odległych może być dopuszczony za zgodą głównego badacza.
• Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, zdefiniowane jako HBV DNA (> 2000 IU/ml) i ALT> górna granica normy, musi być leczone lekami przeciwwirusowymi przed włączeniem do badania, aby osiągnąć odpowiednią supresję wirusa (HBV DNA <2000 IU/ml), a działanie przeciwwirusowe należy kontynuować przyjmowanie leków przez cały okres leczenia badanego i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe choroby z przerzutami, w tym badanymi lekami o działaniu ogólnoustrojowym
• Niekontrolowana choroba chorobowa: w tym medycznie niekontrolowana infekcja, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy
• Bieżące lub niedawne (w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem) stosowanie aspiryny (>325 mg/dobę), klopidogrelu (>75 mg/dobę), doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych (terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem)
• Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków — ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg)
• Wcześniejszy kryzys nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa
• Historia lub dowody po badaniu fizykalnym lub neurologicznym choroby OUN (np. drgawki) niezwiązane z nowotworem, chyba że zostaną odpowiednio leczone standardową terapią medyczną
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawna zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem
• Istotna choroba układu krążenia (taka jak choroba serca II lub większa klasa New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego), niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowaa
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż mający na celu postawienie diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub przewidywaną koniecznością przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Historia wrodzonego zespołu długiego QT lub skorygowanego odstępu QT > 500 ms (obliczona metodą Fridericia) w badaniu przesiewowym
• Historia nieuleczalnych zaburzeń elektrolitowych wpływających na stężenie potasu, wapnia i magnezu w surowicy
• Jakakolwiek wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa > stopnia 3. według CTCAE w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
• Krwioplucie w wywiadzie (≥ 2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed rozpoczęciem leczenia badanego
• Jakakolwiek wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa > stopnia 3. według CTCAE w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej lub aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
• Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik któregokolwiek z badanych leków
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Dodatni wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu: aby kobiety w wieku rozrodczym mogły zostać włączone do tego badania, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Znana nadwrażliwość lub alergia na produkty zawierające komórki jajowe chomika chińskiego
• Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący hormon zastępczy tarczycy.

Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, przewlekły liszaj pospolity lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wyklucza się pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów) pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

Wysypka musi obejmować < 10% powierzchni ciała. Na początku choroby choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile. Nie występuje ostre zaostrzenie choroby podstawowej wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny. lub kortykosteroidy o dużej mocy lub doustne kortykosteroidy w ciągu ostatnich 12 miesięcy

• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub wcześniejszy przeszczep narządu litego
• Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej. Historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie) jest dozwolony.
• Wcześniejsze krwawienie z powodu żylaków przełyku i/lub żołądka w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego
• Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
• Równoczesne zakażenie HBV i HCV Pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie, ale którzy w badaniu PCR uzyskali ujemny wynik na obecność RNA HCV, będą uważani za niezakażonych HCV.
• Aktywna gruźlica
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137, przeciwciałem terapeutycznym anty-CTLA4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami nakierowanymi na szlak
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi
• Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi