DYNAMISK immunmikromiljø av HCC behandlet med AtezolIzumab Plus BevaCizumab (DYNAMIC)

Inkluderingskriterier:

• Anskaffelse av signert skjema for informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
• Vilje og evne til å følge studieprotokollen
• ≥ 19 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤1
• Histologisk eller cytologisk bekreftet HCC
• Child-Pugh klasse A (Child-Pugh score på 5 eller 6) vurdert innen 7 dager
• Negativ HIV-test ved screening
• Dokumentert virologisk status for hepatitt, bekreftet ved screening av HBV og HCV serologitest
• For pasienter med aktivt hepatitt B-virus (HBV): HBV-DNA < 500 IE/ml oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, og anti-HBV-behandling (i henhold til lokal standard for behandling, f.eks. entecavir) i minimum 14 dager før studiestart og vilje til å fortsette behandlingen så lenge studien varer
• Potensielt resektabel Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B/C som oppfyller ett av følgende kriterier ved 4-fase leverdynamisk computertomografi (CT) eller gadoxetic-acid enhanced magnetic resonance imaging (MRI) eller bryst CT med forbedring
• Portalveneinvasjon (Vp1, Vp2 og Vp3)
• Leverveneinvasjon (Vv1 og Vv2)
• Lymfeknutemetastase
• flere tumorknuter (n ≥ 2)
• Solitær fjernmetastaser eller resektabel HCC som oppfyller ett av følgende kriterier ved 4-fase leverdynamisk CT eller gadoxetic-syreforsterket MR
• Serum alfa-feto protein (AFP) nivå på ≥ 400 ng/ml
• Største tumordiameter på ≥ 5 cm
• Tilstedeværelse av satellittknuter
• Tilstedeværelse av ≥ 1 målbar ubehandlet lesjon (per RECIST v1.1)
• En eller flere leverlesjoner bør være tilgjengelige for biopsi
• Tilstrekkelige hovedorganfunksjoner som følger:
• Hematopoetisk funksjon: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 500/mm3, blodplater ≥ 75 000/mm3
• Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL). Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
• Serumalbumin ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) uten transfusjon
• Leverfunksjon: serumbilirubin 2 x ULN, AST/ALT-nivåer 5 x ULN
• Nyrefunksjon: serumkreatinin 1,5 x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet vha.
• Cockcroft-Gault-formelen)
• PT INR < 1,5 eller aPTT < 1,5 x ULN innen 14 dager før start av studiebehandling for pasienter som ikke får antikoagulasjon. For pasienter som får antikoagulantia, må INR og aPTT være innenfor den medisinske standarden til institusjonen som registrerer seg.
• For kvinner i fertil alder

Ekskluderingskriterier:

• Ekstrahepatiske metastaser som ikke er kandidater for behandling av helbredende formål (f. reseksjon, stråling eller radiofrekvensablasjon)
• Tilstedeværelse av metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
• Samtidig eller tidligere historie med annen primær kreft innen 3 år før studiebehandling, bortsett fra kurativt behandlet livmorhalskreft in situ, ikke-melanomatøs hudkreft, overfladisk blærekreft (pTis eller pT1) og kurativt behandlet kreft i skjoldbruskkjertelen uansett stadium. Samtidig, histologisk bekreftet, ureseksjonert skjoldbruskkjertelkreft uten fjernmetastaser kunne tillates med samtykke fra hovedetterforskeren.
• Kronisk hepatitt B, definert som HBV-DNA (> 2 000 IE / ml) og ALT> øvre normalgrense, må behandles med antivirale legemidler før registrering for å oppnå passende viral undertrykkelse (HBV-DNA <2000 IE / ml), og det antivirale legemidlet legemidler må opprettholdes under studiebehandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
• Tidligere systemisk terapi for metastatisk sykdom inkludert systemiske undersøkelsesmidler
• Ukontrollert medisinsk sykdom: inkludert medisinsk ukontrollert infeksjon, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter start av studiebehandlingen) bruk av aspirin (>325 mg/dag), klopidogrel (>75 mg/dag), orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutiske formål (terapeutisk antikoagulasjon på en stabil dose for kl. minst 2 uker før studiestart er behandling tillatt)
• Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk - Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling.
• Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.
• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg)
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Anamnese eller bevis etter fysisk eller nevrologisk undersøkelse av CNS-sykdom (f.eks. anfall) som ikke er relatert til kreft med mindre de er tilstrekkelig behandlet med standard medisinsk behandling
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder etter start av studiebehandling
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før oppstart av studiebehandlingen), ustabil arytmi eller ustabil anginanginaa
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
• Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigert QT-intervall > 500 ms (beregnet ved bruk av Fridericia-metoden) ved screening
• Anamnese med ukorrigerbar elektrolyttforstyrrelse som påvirker serumnivåer av kalium, kalsium, magnesium
• Eventuell tidligere venøs tromboembolisme > CTCAE grad 3 innen 12 måneder før start av studiebehandling
• Anamnese med hemoptyse (≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før oppstart av studiebehandling
• Eventuell tidligere venøs tromboembolisme > CTCAE grad 3 innen 12 måneder før start av studiebehandling
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforering, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før start av studiebehandling
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
• Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i noen av studiemedisinene
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Gravid eller ammer, eller har til hensikt å bli gravid under studien eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen
• Positiv serum- eller uringraviditetstest: Kvinner i fertil alder må ha et negativt serum- eller uringraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandlingen for å bli registrert i denne studien.
• Kjent overfølsomhet eller allergi mot eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster
• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Guillaréins syndrom, Sjögren's syndrom. , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.

Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex kronisk eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere , eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT) Historikk med strålingspneumonitt i strålefeltet er (fibrose) tillatt.
• En tidligere blødningshendelse på grunn av esophageal og/eller gastriske varicer innen 6 måneder før oppstart av studiebehandling
• Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV)
• Samtidig infeksjon av HBV og HCV Pasienter med en historie med HCV-infeksjon, men som er negative for HCV RNA ved PCR, vil bli ansett som ikke-infiserte med HCV.
• Aktiv tuberkulose
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før start av studiebehandling eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien
• Tidligere behandling med CD137-agonister, anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller midler som retter seg mot veier
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler
• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immundempende medisiner