Microambiente immunitario DINAMICO dell’HCC trattato con AtezolIzumab più BevaCizumab (DYNAMIC)

Criteri di inclusione:

• Acquisizione del modulo di consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo dello studio
• ≥ 19 anni di età al momento della sottoscrizione del Modulo di Consenso Informato
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• HCC confermato istologicamente o citologicamente
• Classe Child-Pugh A (punteggio Child-Pugh di 5 o 6) valutata entro 7 giorni
• Test HIV negativo allo screening
• Stato virologico documentato dell'epatite, confermato dai test sierologici di screening per HBV e HCV
• Per i pazienti con virus dell'epatite B attivo (HBV): HBV DNA < 500 UI/mL ottenuto entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e trattamento anti-HBV (secondo lo standard di cura locale; ad es. entecavir) per un minimo di 14 giorni prima dell'ingresso nello studio e disponibilità a continuare il trattamento per la durata dello studio
• Carcinoma epatico della Barcelona Clinic (BCLC) stadio B/C potenzialmente resecabile che soddisfa uno dei seguenti criteri mediante tomografia computerizzata dinamica del fegato in 4 fasi (TC) o risonanza magnetica (MRI) con acido gadoxetico o TC del torace con potenziamento
• Invasione della vena porta (Vp1, Vp2 e Vp3)
• Invasione delle vene epatiche (Vv1 e Vv2)
• Metastasi linfonodali
• noduli tumorali multipli (n ≥ 2)
• Metastasi solitarie a distanza o HCC resecabile che soddisfano uno dei seguenti criteri mediante TC dinamica del fegato in 4 fasi o RM con acido gadoxetico
• Livello sierico di alfa-feto proteina (AFP) ≥ 400 ng/mL
• Diametro massimo del tumore ≥ 5 cm
• Presenza di noduli satelliti
• Presenza di ≥ 1 lesione misurabile non trattata (secondo RECIST v1.1)
• Una o più lesioni epatiche dovrebbero essere accessibili per la biopsia
• Funzioni adeguate degli organi principali come segue:
• Funzione emopoietica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3, Piastrine ≥ 75.000/mm3
• Emoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl). I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.
• Albumina sierica ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) senza trasfusione
• Funzionalità epatica: bilirubina sierica 2 x ULN, livelli di AST/ALT 5 x ULN
• Funzionalità renale: creatinina sierica 1,5 x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (calcolata utilizzando
• la formula di Cockcroft-Gault)
• PT INR < 1,5 o aPTT < 1,5 x ULN entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio per i pazienti che non ricevono anticoagulanti. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti, INR e aPTT devono rientrare negli standard medici dell'istituzione arruolata.
• Per le donne in età fertile

Criteri di esclusione:

• Metastasi extraepatiche che non sono candidate al trattamento con scopo curativo (es. resezione, radioterapia o ablazione con radiofrequenza)
• Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC).
• Anamnesi concomitante o precedente di un altro cancro primario nei 3 anni precedenti il ​​trattamento in studio, ad eccezione del cancro cervicale in situ trattato in modo curativo, cancro della pelle non melanomatoso, cancro superficiale della vescica (pTis o pT1) e cancro della tiroide trattato in modo curativo di qualsiasi stadio. Un carcinoma tiroideo concomitante, confermato istologicamente, non resecato e senza metastasi a distanza potrebbe essere ammesso con l'accordo dello sperimentatore principale.
• L'epatite cronica B, definita come HBV DNA (> 2.000 UI/mL) e ALT> limite superiore dell'intervallo normale, deve essere trattata con farmaci antivirali prima dell'arruolamento per raggiungere un'adeguata soppressione virale (HBV DNA <2.000 UI/mL) e gli antivirali i farmaci devono essere mantenuti durante il periodo di trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Precedente terapia sistemica per la malattia metastatica inclusi agenti sperimentali sistemici
• Malattia medica non controllata: inclusa infezione non controllata dal punto di vista medico, ipertensione non controllata, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio entro 6 mesi
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento in studio) di aspirina (>325 mg/giorno), clopidogrel (>75 mg/giorno), anticoagulanti orali o parenterali o agenti trombolitici per scopi terapeutici (anticoagulazione terapeutica a dose stabile per almeno consentito almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio)
• Abuso noto di alcol o droghe - Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.
• Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg)
• Anamnesi pregressa di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva
• Anamnesi o evidenza all'esame fisico o neurologico di malattia del sistema nervoso centrale (ad es. convulsioni) non correlate al cancro a meno che non siano adeguatamente trattate con la terapia medica standard
• Malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio
• Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio), aritmia instabile o anginangina instabilea
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
• Anamnesi di sindrome congenita del QT lungo o intervallo QT corretto > 500 ms (calcolato con l'uso del metodo Fridericia) allo screening
• Storia di disturbo elettrolitico non correggibile che colpisce i livelli sierici di potassio, calcio, magnesio
• Qualsiasi precedente tromboembolia venosa > Grado 3 CTCAE nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Anamnesi di emottisi (≥ 2,5 ml di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio
• Qualsiasi precedente tromboembolia venosa > Grado 3 CTCAE nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di uno qualsiasi dei farmaci in studio
• Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Incinta o che allatta al seno, o che intende iniziare una gravidanza durante lo studio o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio
• Test di gravidanza su siero o urine positivo: le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero o urine entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio per essere arruolate in questo studio.
• Ipersensibilità o allergia nota ai prodotti cellulari di ovaie di criceto cinese
• Malattia autoimmune attiva o pregressa o deficienza immunitaria, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

Sono idonei allo studio i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono ormone tiroideo sostitutivo.

Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico.

I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza. Nessuna comparsa di esacerbazioni acute della condizione di base che richiedono psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace Anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) permesso.
• Un precedente evento di sanguinamento dovuto a varici esofagee e/o gastriche nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Co-infezione da HBV e HCV I pazienti con una storia di infezione da HCV ma che risultano negativi all'RNA dell'HCV mediante PCR saranno considerati non infetti da HCV.
• Tubercolosi attiva
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino vivo attenuato durante lo studio
• Precedente trattamento con agonisti del CD137, anticorpi terapeutici anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati al percorso
• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici
• Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici