ДИНАМИЧЕСКОЕ ИММУННОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ ГЦК, получавших АтезолИзумаб плюс БеваЦизумаб (DYNAMIC)

Критерии включения:

• Получение подписанной формы информированного согласия перед выполнением каких-либо конкретных процедур исследования.
• Желание и способность соблюдать протокол исследования
• Возраст ≥ 19 лет на момент подписания формы информированного согласия
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤1
• Гистологически или цитологически подтвержденный ГЦК
• Класс А по Чайлд-Пью (5 или 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) оценивается в течение 7 дней.
• Отрицательный тест на ВИЧ при скрининге
• Документированный вирусологический статус гепатита, подтвержденный скринингом на ВГВ и серологическим тестом на ВГС.
• Для пациентов с активным вирусом гепатита B (HBV): ДНК HBV < 500 МЕ/мл, полученная в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, и анти-HBV-терапия (в соответствии с местным стандартом лечения; например, энтекавир) в течение как минимум 14 дней до начала исследования и готовность продолжать лечение на протяжении всего исследования
• Потенциально операбельный рак печени в клинике Барселоны (BCLC) стадии B/C, отвечающий любому из следующих критериев по данным 4-фазной динамической компьютерной томографии (КТ) печени, магнитно-резонансной томографии (МРТ) с усилением гадоксетовой кислоты или КТ грудной клетки с усилением.
• Инвазия воротной вены (Vp1, Vp2 и Vp3)
• Инвазия печеночных вен (Vv1 и Vv2)
• Метастазирование в лимфатические узлы
• множественные опухолевые узелки (n ≥ 2)
• Одиночные отдаленные метастазы или резектабельный ГЦК, отвечающий любому из следующих критериев по данным 4-фазной динамической КТ печени или МРТ с усилением гадоксетовой кислотой.
• Уровень сывороточного альфа-фетопротеина (АФП) ≥ 400 нг/мл
• Самый большой диаметр опухоли ≥ 5 см.
• Наличие сателлитных узелков
• Наличие ≥ 1 измеримого нелеченного поражения (согласно RECIST v1.1)
• Одно или несколько поражений печени должны быть доступны для биопсии.
• Адекватные функции основных органов следующие:
• Гематопоэтическая функция: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3, тромбоцитов ≥ 75 000/мм3.
• Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл). Пациентам может быть проведено переливание крови в соответствии с этим критерием.
• Сывороточный альбумин ≥ 28 г/л (2,8 г/дл) без переливания
• Функция печени: сывороточный билирубин в 2 раза выше ВГН, уровни АСТ/АЛТ в 5 раз выше ВГН.
• Функция почек: креатинин сыворотки 1,5 x ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитывается с использованием
• формула Кокрофта-Голта)
• ПВ МНО < 1,5 или АЧТВ < 1,5 x ВГН в течение 14 дней до начала исследуемого лечения у пациентов, не получающих антикоагулянты. У пациентов, получающих антикоагулянты, МНО и АЧТВ должны соответствовать медицинским стандартам принимающего учреждения.
• Для женщин детородного потенциала

Критерии исключения:

• Внепеченочные метастазы, которые не являются кандидатами на лечение с лечебной целью (например, резекция, лучевая или радиочастотная абляция)
• Наличие метастазов в центральную нервную систему (ЦНС).
• Сопутствующий или предшествующий другой первичный рак в анамнезе в течение 3 лет до исследуемого лечения, за исключением радикально леченного рака шейки матки in situ, немеланоматозного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря (pTis или pT1) и радикально леченного рака щитовидной железы любой стадии. Сопутствующий гистологически подтвержденный нерезецированный рак щитовидной железы без отдаленных метастазов может быть разрешен с согласия главного исследователя.
• Хронический гепатит В, определяемый как уровень ДНК ВГВ (> 2000 МЕ/мл) и уровень АЛТ> верхней границы нормального диапазона, необходимо лечить противовирусными препаратами до включения в исследование для достижения соответствующего подавления вируса (ДНК ВГВ <2000 МЕ/мл), а противовирусные препараты прием препаратов необходимо продолжать в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Предварительная системная терапия метастатического заболевания, включая системные исследуемые агенты.
• Неконтролируемые заболевания: включая неконтролируемые с медицинской точки зрения инфекции, неконтролируемую гипертонию, нестабильную стенокардию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев.
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней после начала исследуемого лечения) применение аспирина (>325 мг/день), клопидогреля (>75 мг/день), пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитических средств в терапевтических целях (терапевтическая антикоагуляция в стабильной дозе для разрешено как минимум за 2 недели до начала исследуемого лечения)
• Известная злоупотребление алкоголем или наркотиками. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
• В исследовании могут участвовать пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких).
• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Анамнез или данные физического или неврологического обследования о заболевании ЦНС (например, судороги), не связанные с раком, если не проводить адекватное лечение стандартной медицинской терапией
• Серьезные сосудистые заболевания (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения
• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания (например, сердечно-сосудистые заболевания II или более тяжелой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения), нестабильная аритмия или нестабильная стенокардияa.
• Крупная хирургическая процедура, за исключением диагностической, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости крупной хирургической процедуры во время исследования.
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или скорректированный интервал QT > 500 мс (рассчитанный с использованием метода Фридериции) при скрининге
• Некорректируемые электролитные нарушения в анамнезе, влияющие на уровень калия, кальция и магния в сыворотке крови.
• Любая предшествующая венозная тромбоэмболия > 3 степени по CTCAE в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Кровохарканье в анамнезе (≥ 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до начала исследуемого лечения.
• Любая предшествующая венозная тромбоэмболия > 3 степени по CTCAE в течение 12 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Наличие в анамнезе брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшного абсцесса или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
• Известная гиперчувствительность к любому компоненту любого из исследуемых препаратов.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Беременность, кормление грудью или намерение забеременеть во время исследования или в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Положительный тест на беременность в сыворотке или моче. Для включения в это исследование женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Известная гиперчувствительность или аллергия на продукты клеток яичников китайского хомячка.
• Активное или в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

В исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы.

К участию в исследовании допускаются пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, принимающие инсулин.

Пациенты с экземой, псориазом, хроническим простым лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности. Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина. или высокоактивные кортикостероиды или пероральные кортикостероиды в течение предыдущих 12 месяцев.

• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация твердых органов
• Идиопатический фиброз легких в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. В анамнезе имеется радиационный пневмонит в поле облучения (фиброз). разрешено.
• Предшествующее кровотечение из-за варикозно расширенных вен пищевода и/или желудка в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Сочетанная инфекция ВГВ и ВГС. Пациенты с историей инфекции ВГС, но с отрицательным результатом ПЦР на РНК ВГС, будут считаться неинфицированными ВГС.
• Активный туберкулез
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
• Предыдущее лечение агонистами CD137, терапевтическими антителами против CTLA4, анти-PD-1 или анти-PD-L1 или агентами, воздействующими на путь метаболизма.
• Лечение системными иммуностимуляторами
• Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами.