Microambiente imunológico DINÂMICO de HCC tratado com AtezolIzumab Plus BevaCizumab (DYNAMIC)

Critérios de inclusão:

• Aquisição do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo
• Vontade e capacidade de cumprir o protocolo do estudo
• ≥ 19 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• CHC confirmado histologicamente ou citologicamente
• Child-Pugh classe A (pontuação Child-Pugh de 5 ou 6) avaliada em 7 dias
• Teste de HIV negativo na triagem
• Status virológico documentado da hepatite, confirmado por testes sorológicos de triagem para HBV e HCV
• Para pacientes com vírus da hepatite B (HBV) ativo: DNA do HBV < 500 UI/mL obtido dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo e tratamento anti-HBV (de acordo com o padrão local de atendimento; por exemplo, entecavir) por um mínimo de 14 dias antes da entrada no estudo e vontade de continuar o tratamento durante a duração do estudo
• Câncer de Fígado da Clínica Barcelona potencialmente ressecável (BCLC) estágio B/C, atendendo a qualquer um dos seguintes critérios por tomografia computadorizada (TC) dinâmica do fígado de 4 fases ou ressonância magnética (MRI) aprimorada com ácido gadoxético ou TC de tórax com realce
• Invasão da veia porta (Vp1, Vp2 e Vp3)
• Invasão da veia hepática (Vv1 e Vv2)
• Metástase linfonodal
• múltiplos nódulos tumorais (n ≥ 2)
• Metástase à distância solitária ou CHC ressecável que atenda a qualquer um dos seguintes critérios por TC dinâmica hepática de 4 fases ou ressonância magnética com ácido gadoxético
• Nível sérico de proteína alfa-feto (AFP) ≥ 400ng/mL
• Maior diâmetro do tumor ≥ 5cm
• Presença de nódulos satélites
• Presença de ≥ 1 lesão mensurável não tratada (de acordo com RECIST v1.1)
• Uma ou mais lesões hepáticas devem estar acessíveis para biópsia
• Funções adequadas dos principais órgãos da seguinte forma:
• Função hematopoiética: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3, Plaquetas ≥ 75.000/mm3
• Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL). Os pacientes podem receber transfusão para atender a esse critério.
• Albumina sérica ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) sem transfusão
• Função hepática: bilirrubina sérica 2 x LSN, níveis de AST/ALT 5 x LSN
• Função renal: creatinina sérica 1,5 x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculada usando
• a fórmula de Cockcroft-Gault)
• PT INR <1,5 ou aPTT <1,5 x LSN nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo para pacientes que não recebem anticoagulação. Para pacientes que recebem anticoagulantes, o INR e o aPTT devem estar dentro do padrão médico da instituição inscrita.
• Para mulheres com potencial para engravidar

Critérios de exclusão:

• Metástases extra-hepáticas que não são candidatas a tratamento com finalidade curativa (ex. ressecção, radiação ou ablação por radiofrequência)
• Presença de metástases no sistema nervoso central (SNC)
• História concomitante ou anterior de outro câncer primário nos 3 anos anteriores ao tratamento do estudo, exceto para câncer cervical tratado curativamente in situ, câncer de pele não melanomatoso, câncer superficial de bexiga (pTis ou pT1) e câncer de tireoide tratado curativamente em qualquer estágio. Câncer de tireoide simultâneo, confirmado histologicamente, não ressecado, sem metástase à distância, poderia ser permitido com a concordância do investigador principal.
• A hepatite B crônica, definida como DNA do HBV (> 2.000 UI/mL) e ALT> limite superior da faixa normal, deve ser tratada com medicamentos antivirais antes da inscrição para atingir a supressão viral apropriada (DNA do HBV <2.000 UI/mL), e o antiviral os medicamentos devem ser mantidos durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Terapia sistêmica prévia para doença metastática, incluindo agentes sistêmicos em investigação
• Doença médica não controlada: incluindo infecção não controlada clinicamente, hipertensão não controlada, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias do início do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia), clopidogrel (> 75 mg/dia), anticoagulantes orais ou parenterais ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (anticoagulação terapêutica em dose estável por pelo menos pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo é permitido)
• Abuso conhecido de álcool ou drogas - Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
• Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica >150mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100mmHg)
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• História ou evidência após exame físico ou neurológico de doença do SNC (por ex. convulsões) não relacionadas ao câncer, a menos que sejam tratadas adequadamente com terapia médica padrão
• Doença vascular significativa (por ex. aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses do início do tratamento do estudo
• Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo), arritmia instável ou anginangina instável
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
• História de síndrome do QT longo congênito ou intervalo QT corrigido > 500 ms (calculado com uso do método de Fridericia) na triagem
• História de distúrbio eletrolítico incorrigível que afeta os níveis séricos de potássio, cálcio, magnésio
• Qualquer tromboembolismo venoso prévio > Grau CTCAE 3 nos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo
• História de hemoptise (≥ 2,5 mL de sangue vermelho vivo por episódio) no período de 1 mês antes do início do tratamento do estudo
• Qualquer tromboembolismo venoso prévio > Grau CTCAE 3 nos 12 meses anteriores ao início do tratamento do estudo
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abscesso intra-abdominal ou sangramento gastrointestinal ativo nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente de qualquer medicamento do estudo
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Grávida ou amamentando, ou pretendendo engravidar durante o estudo ou dentro de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo
• Teste de gravidez de soro ou urina positivo: Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo de teste de gravidez de soro ou urina dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo para serem inscritas neste estudo.
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês
• Ativo ou histórico de doença autoimune ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.

Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo.

Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal A doença está bem controlada no início e requer apenas corticosteróides tópicos de baixa potência Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da doença subjacente que requer psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais , ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses

• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgãos sólidos
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada (TC) de tórax. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido.
• Um evento de sangramento prévio devido a varizes esofágicas e/ou gástricas nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo
• Teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Coinfecção de VHB e VHC Pacientes com histórico de infecção por VHC, mas que sejam negativos para RNA do VHC por PCR, serão considerados não infectados pelo VHC.
• Tuberculose ativa
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
• Tratamento prévio com agonistas de CD137, anticorpo terapêutico anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes direcionados à via
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos
• Tratamento com corticosteróides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos