Microambiente inmunológico dinámico del CHC tratado con atezolIzumab más bevaCizumab (DYNAMIC)

Criterios de inclusión:

• Adquisición de un formulario de consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo del estudio.
• ≥ 19 años de edad al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤1
• CHC confirmado histológica o citológicamente
• Clase A de Child-Pugh (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6) evaluada en 7 días
• Prueba de VIH negativa en el cribado
• Estado virológico documentado de la hepatitis, confirmado mediante pruebas serológicas de detección del VHB y del VHC.
• Para pacientes con virus de la hepatitis B (VHB) activo: ADN del VHB < 500 UI/ml obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local; por ejemplo, entecavir) durante un mínimo de 14 días antes del ingreso al estudio y voluntad de continuar el tratamiento durante la duración del estudio
• Cáncer de hígado de Barcelona Clinic (BCLC) potencialmente resecable en estadio B/C que cumpla cualquiera de los siguientes criterios mediante tomografía computarizada (TC) dinámica del hígado de 4 fases o resonancia magnética (IRM) mejorada con ácido gadoxético o TC de tórax con realce
• Invasión de la vena porta (Vp1, Vp2 y Vp3)
• Invasión de la vena hepática (Vv1 y Vv2)
• Metástasis en los ganglios linfáticos
• múltiples nódulos tumorales (n ≥ 2)
• Metástasis distante solitaria o CHC resecable que cumpla cualquiera de los siguientes criterios mediante TC dinámica hepática de 4 fases o resonancia magnética mejorada con ácido gadoxético
• Nivel sérico de proteína alfafeto (AFP) ≥ 400 ng/ml
• Diámetro tumoral más grande de ≥ 5 cm.
• Presencia de nódulos satélite
• Presencia de ≥ 1 lesión medible no tratada (según RECIST v1.1)
• Una o más lesiones hepáticas deben ser accesibles para la biopsia.
• Las funciones adecuadas de los órganos principales son las siguientes:
• Función hematopoyética: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3, plaquetas ≥ 75.000/mm3
• Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL). Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
• Albúmina sérica ≥ 28 g/L (2,8 g/dL) sin transfusión
• Función hepática: bilirrubina sérica 2 x LSN, niveles de AST/ALT 5 x LSN
• Función renal: creatinina sérica 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado utilizando
• la fórmula Cockcroft-Gault)
• PT INR <1,5 o aPTT <1,5 x LSN dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio para pacientes que no reciben anticoagulación. Para los pacientes que reciben anticoagulantes, el INR y el aPTT deben estar dentro del estándar médico de la institución participante.
• Para mujeres en edad fértil

Criterios de exclusión:

• Metástasis extrahepáticas que no son candidatas a tratamiento con objetivo curativo (p. ej. resección, radiación o ablación por radiofrecuencia)
• Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC)
• Historia previa o concurrente de otro cáncer primario dentro de los 3 años anteriores al tratamiento del estudio, excepto cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, cáncer de piel no melanomatoso, cáncer de vejiga superficial (pTis o pT1) y cáncer de tiroides tratado curativamente en cualquier estadio. Se podría permitir el cáncer de tiroides no resecado, concurrente, confirmado histológicamente y sin metástasis a distancia, con el acuerdo del investigador principal.
• La hepatitis B crónica, definida como ADN del VHB (> 2000 UI/mL) y ALT> límite superior del rango normal, debe tratarse con medicamentos antivirales antes de la inscripción para alcanzar la supresión viral adecuada (ADN del VHB <2000 UI/mL), y el antiviral Los medicamentos deben mantenerse durante el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Terapia sistémica previa para la enfermedad metastásica, incluidos agentes sistémicos en investigación.
• Enfermedad médica no controlada: incluyendo infección médicamente no controlada, hipertensión no controlada, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (>325 mg/día), clopidogrel (>75 mg/día), anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos (anticoagulación terapéutica en una dosis estable durante al menos se permite al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio)
• Abuso conocido de alcohol o drogas: infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg)
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Antecedentes o evidencia tras un examen físico o neurológico de enfermedad del SNC (p. ej. convulsiones) no relacionados con el cáncer a menos que se traten adecuadamente con terapia médica estándar
• Enfermedad vascular significativa (p. ej. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca Clase II de la New York Heart Association o mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio), arritmia inestable o angina inestablea
• Procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
• Historia de síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido > 500 ms (calculado con el uso del método Fridericia) en el momento de la selección
• Historia de trastorno electrolítico incorregible que afecta los niveles séricos de potasio, calcio y magnesio.
• Cualquier tromboembolismo venoso previo > CTCAE Grado 3 dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de hemoptisis (≥ 2,5 ml de sangre de color rojo brillante por episodio) dentro del mes anterior al inicio del tratamiento del estudio
• Cualquier tromboembolismo venoso previo > CTCAE Grado 3 dentro de los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal o hemorragia gastrointestinal activa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de cualquiera de los medicamentos del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Embarazada o amamantando, o con intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Prueba de embarazo positiva en suero u orina: las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero u orina dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio para poder inscribirse en este estudio.
• Hipersensibilidad o alergia conocida a productos de células de ovario de hámster chino
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o deficiencia inmune, que incluyen, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré. , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia. No se producen exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina. , o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores

• Alotrasplante previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) permitido.
• Un evento hemorrágico previo debido a várices esofágicas y/o gástricas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Coinfección de VHB y VHC Los pacientes con antecedentes de infección por VHC pero que resulten negativos para el ARN del VHC mediante PCR se considerarán no infectados por el VHC.
• Tuberculosis activa
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos.
• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos.