DYNAMISCHE immuunmicro-omgeving van HCC behandeld met AtezolIzumab Plus BevaCizumab (DYNAMIC)

Inclusiecriteria:

• Verkrijging van een ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming voorafgaand aan eventuele studiespecifieke procedures
• Bereidheid en vermogen om het onderzoeksprotocol na te leven
• ≥ 19 jaar oud op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van ≤1
• Histologisch of cytologisch bevestigde HCC
• Child-Pugh klasse A (Child-Pugh-score van 5 of 6) beoordeeld binnen 7 dagen
• Negatieve HIV-test bij screening
• Gedocumenteerde virologische status van hepatitis, zoals bevestigd door screening van HBV- en HCV-serologische tests
• Voor patiënten met actief hepatitis B-virus (HBV): HBV-DNA < 500 IE/ml verkregen binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, en anti-HBV-behandeling (volgens lokale zorgstandaard; bijv. entecavir) gedurende minimaal 14 dagen. dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en de bereidheid om de behandeling voort te zetten gedurende de duur van het onderzoek
• Potentieel reseceerbare Barcelona Clinic Leverkanker (BCLC) stadium B/C die voldoet aan een van de volgende criteria door 4-fasen leverdynamische computertomografie (CT) of gadoxetinezuur verbeterde magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of CT van de borstkas met verbetering
• Invasie van de poortader (Vp1, Vp2 en Vp3)
• Invasie van leverader (Vv1 en Vv2)
• Metastase van de lymfeklieren
• meerdere tumorknobbeltjes (n ≥ 2)
• Solitaire metastasen op afstand of reseceerbare HCC die voldoen aan een van de volgende criteria door 4-fasen leverdynamische CT of gadoxetinezuur-versterkte MRI
• Serum-alfa-foeto-eiwit (AFP)-niveau van ≥ 400 ng/ml
• Grootste tumordiameter van ≥ 5 cm
• Aanwezigheid van satellietknobbeltjes
• Aanwezigheid van ≥ 1 meetbare onbehandelde laesie (volgens RECIST v1.1)
• Eén of meer leverlaesies moeten toegankelijk zijn voor biopsie
• Adequate belangrijke orgaanfuncties als volgt:
• Hematopoietische functie: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3, bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3
• Hemoglobine ≥ 90 g/l (9 g/dl). Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.
• Serumalbumine ≥ 28 g/l (2,8 g/dl) zonder transfusie
• Leverfunctie: serumbilirubine 2 x ULN, AST/ALT-niveaus 5 x ULN
• Nierfunctie: serumcreatinine 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend met
• de Cockcroft-Gault-formule)
• PT INR < 1,5 of aPTT < 1,5 x ULN binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling voor patiënten die geen antistollingsmedicatie krijgen. Voor patiënten die anticoagulantia krijgen, moeten de INR en aPTT binnen de medische standaard van de inschrijvende instelling vallen.
• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden

Uitsluitingscriteria:

• Extrahepatische metastasen die geen kandidaat zijn voor behandeling met een curatief doel (bijv. resectie, bestraling of radiofrequente ablatie)
• Aanwezigheid van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Gelijktijdige of voorgeschiedenis van een andere primaire kanker binnen 3 jaar voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, behalve voor curatief behandelde baarmoederhalskanker in situ, niet-melanomateuze huidkanker, oppervlakkige blaaskanker (pTis of pT1) en curatief behandelde schildklierkanker in welk stadium dan ook. Gelijktijdige, histologisch bevestigde, niet-gereseceerde schildklierkanker zonder metastasen op afstand zou kunnen worden toegestaan ​​met instemming van de hoofdonderzoeker.
• Chronische hepatitis B, gedefinieerd als HBV DNA (> 2.000 IE/ml) en ALT> bovengrens van normaal bereik, moet vóór inschrijving worden behandeld met antivirale geneesmiddelen om de juiste virussuppressie te bereiken (HBV DNA <2000 IE/ml). De geneesmiddelen moeten worden aangehouden tijdens de periode van de onderzoeksbehandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Voorafgaande systemische therapie voor gemetastaseerde ziekte, inclusief systemische onderzoeksagentia
• Ongecontroleerde medische ziekte: inclusief medisch ongecontroleerde infectie, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina, symptomatisch congestief hartfalen, hartinfarct binnen 6 maanden
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling) gebruik van aspirine (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden (therapeutische antistolling met een stabiele dosis gedurende minimaal 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling is toegestaan)
• Bekend alcohol- of drugsmisbruik - Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief, maar niet beperkt tot, ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.
• Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg)
• Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Geschiedenis of bewijsmateriaal bij lichamelijk of neurologisch onderzoek van een ziekte van het centraal zenuwstelsel (bijv. toevallen) die geen verband houden met kanker, tenzij adequaat behandeld met standaard medische therapie
• Significante vaatziekte (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden na aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of hoger hartaandoeningen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling), onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
• Voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of gecorrigeerd QT-interval > 500 ms (berekend met behulp van de Fridericia-methode) bij screening
• Voorgeschiedenis van een niet-corrigeerbare elektrolytenstoornis die de serumspiegels van kalium, calcium en magnesium beïnvloedt
• Elke eerdere veneuze trombo-embolie > CTCAE graad 3 binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ 2,5 ml helder rood bloed per episode) binnen 1 maand vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Elke eerdere veneuze trombo-embolie > CTCAE graad 3 binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis van abdominale fistels, gastro-intestinale perforatie, intra-abdominaal abces of actieve gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de onderzoeksmedicatie
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksbehandeling
• Positieve serum- of urinezwangerschapstest: Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatief serum- of urinezwangerschapstestresultaat hebben om aan dit onderzoek te kunnen deelnemen.
• Bekende overgevoeligheid of allergie voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, inclusief, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangende hormonen gebruiken, komen in aanmerking voor het onderzoek.

Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek.

Patiënten met eczeem, psoriasis, chronische lichen simplex of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak beslaan De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage sterkte. Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers nodig zijn of hoge potentie of orale corticosteroïden in de voorgaande 12 maanden

• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddelgeïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of tekenen van actieve pneumonitis bij screening van een computertomografie (CT)-scan. Voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Een eerdere bloeding als gevolg van slokdarm- en/of maagvarices binnen 6 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling
• Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
• Gelijktijdige infectie van HBV en HCV Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie maar die volgens PCR negatief zijn voor HCV-RNA, worden beschouwd als niet-geïnfecteerd met HCV.
• Actieve tuberculose
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling of de verwachting dat een dergelijk levend verzwakt vaccin tijdens het onderzoek nodig zal zijn
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten, anti-CTLA4, anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutische antilichamen of middelen die de route richten
• Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen
• Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressieve medicijnen