Étude exploratoire Ph 2A, en double aveugle, contrôlée par placebo avec escalade de dose sur l'innocuité, la tolérabilité, la PD et la pharmacocinétique de HU6 pour les sujets obèses atteints d'HFpEF (HFpEF)

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme adulte, ≥ 40 ans.
2. Compétent pour comprendre les informations fournies dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) ou le comité d'éthique indépendant (CEI) et doit signer le formulaire avant le lancement de toute procédure d'étude.
3. Indice de masse corporelle (IMC) ≥30 kg/m2 ;

4. Signes et symptômes de l'IC selon le jugement de l'investigateur, et répond aux critères de gravité de la maladie suivants :

   une. KCCQ OSS ≤80 ; b. Classe de classification NYHA II-III ; c. VO2 maximale de base ≤ 18 mL/kg/min pour les femmes ou ≤ 20 mL/kg/min pour les hommes ; ré. Rapport d'échange respiratoire (quotient respiratoire) (RER [RQ]) au départ > 1,0 ; e. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FE) ≥ 50 % ; F. Au moins 1 des critères objectifs suivants pour HF : i. Hospitalisation documentée avec IC comme cause principale au cours de l'année dernière, ou si elle est supérieure à l'année précédente, puis avec ajout d'une maladie cardiaque structurelle à l'échocardiographie (augmentation de la taille du volume auriculaire gauche ou hypertrophie ventriculaire gauche, avec des seuils spécifiques au sexe selon Lang , 2015) comme suit :

   • Hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) :

     1. Hommes : Soit épaisseur de la paroi septale (cm) soit ≥1,1 soit épaisseur de la paroi postérieure ≥1,1 ;
     2. Femmes : Soit épaisseur de la paroi septale (cm) soit ≥ 1,0 soit épaisseur de la paroi postérieure ≥ 1,0 ;
   • Dilatation auriculaire gauche (LAD) : dimension AP (cm) : ≥ 4,0 chez les hommes ; >3,8 chez les femmes ; ii. Pression capillaire pulmonaire (PCWP) au repos > 15 mmHg (ou pression télédiastolique ventriculaire gauche [LVEDP] ≥18 mmHg) ou > 25 mmHg (ou 2,0 mmHg/L/min) avec exercice au cours de la dernière année ; iii. Rapport E/e' ≥ 14 au niveau de l'anneau septal au repos au Doppler et à l'imagerie Doppler tissulaire au cours de la dernière année ; ou iv. NT-proBNP actuellement élevé défini comme > 125 pg/mL sans fibrillation auriculaire et > 350 pg/mL pour les sujets atteints de fibrillation auriculaire chronique contrôlée.
5. Les participants doivent maintenir leur niveau stable d'activité physique pendant toute la durée de l'étude et doivent accepter de ne pas s'inscrire à un programme d'entraînement physique pendant l'étude.
6. Les participants doivent maintenir leur régime alimentaire stable et ne pas prévoir de participer à un programme de perte de poids avant ou pendant l'étude.
7. Euthyroïde telle qu'évaluée par un profil thyroïdien utilisant des tests de thyréostimuline (TSH) et de thyroxine libre (T4) lors du dépistage. Les sujets ayant des antécédents stables de maladie thyroïdienne et qui ont pris des doses stables de médicaments thyroïdiens pendant au moins 4 mois peuvent être inscrits.
8. Ambulatoire (non dépendant d'un fauteuil roulant ou d'un scooter) et capable d'effectuer des tests d'exercice debout, y compris un 6 MWT.

9. Doses stables de médicaments (définies comme aucun nouveau médicament ou modification de la dose existante de médicament ≥ 50 %) pendant 30 jours avant le dépistage, avec des critères spécifiques supplémentaires pour les diurétiques :

   1. S'il est traité avec un diurétique de l'anse ou un diurétique thiazidique, il doit suivre un régime stable, dont la dose permet un schéma posologique diurétique flexible.

Critère d'exclusion:

1. Espérance de vie
2. Antécédents de malignité dans les 5 ans (à l'exception des cancers de la peau non de haut grade, du carcinome in situ ou du cancer de la prostate de bas grade).
3. Changement de poids (gain ou perte) de ≥ 10 livres, soit par auto-déclaration, soit par perte de poids documentée au cours des 90 derniers jours.
4. Chirurgie bariatrique avant le dépistage ou chirurgie bariatrique planifiée au cours de l'étude.
5. Traitement avec un antagoniste des récepteurs du GLP-1 commencé dans l'année suivant le dépistage.
6. Traitement avec les inhibiteurs du SGLT2 commencé dans les 6 mois suivant le dépistage.

7. Intolérance à l'IRM ou conditions contre-indiquées pour les procédures d'IRM, y compris, mais sans s'y limiter :

   1. Avoir des clips chirurgicaux/implants métalliques/éclats d'obus/implants électriques internes ; ou alors
   2. Incapacité à s'adapter au scanner IRM en raison de l'habitus du sujet ou du dépassement de la limite de tolérance de poids du scanner (généralement, 350 ou 400 livres, selon le fabricant) ; ou alors
   3. Claustrophobie : antécédent de claustrophobie sévère qui entraînerait une incapacité à effectuer une IRM.
8. IC aiguë décompensée en cours nécessitant des diurétiques intraveineux (IV) ou récente (
9. Cardiomyopathie primaire (par exemple, constrictive, restrictive, infiltrante, toxique, hypertrophique [congénitale], congénitale ou toute autre cardiomyopathie primaire, au jugement de l'investigateur.
10. Myocardite active (induite par le COVID ou autre).
11. Maladie vasculaire active du collagène.
12. Maladie valvulaire actuelle supérieure à modérée du côté gauche ou droit, de l'avis de l'investigateur.
13. Chirurgie cardiaque planifiée ou intervention par cathéter pendant la période de participation à l'essai.
14. EF documenté antérieur
15. Tachycardie (>110 battements/minute) au dépistage.
16. Fibrillation auriculaire ou flutter auriculaire avec une réponse incontrôlée de la fréquence cardiaque ou avec une fréquence cardiaque au repos supérieure à 110 bpm par ECG lors du dépistage. Les sujets peuvent effectuer un nouveau dépistage après un ajustement approprié des médicaments pour gérer la fibrillation auriculaire. Un maximum de 16 sujets atteints de cette condition peuvent être inscrits à cette étude.
17. Dysrythmie non traitée mettant la vie en danger.