Exploratório Ph 2A, duplo-cego, estudo de escalonamento de dose controlada por placebo de segurança, tolerabilidade, DP e PK de HU6 para indivíduos com ICFEP obesos (HFpEF)

Critério de inclusão:

1. Adulto masculino ou feminino, ≥40 anos de idade.
2. Competente para entender as informações fornecidas no Formulário de Consentimento Informado (ICF) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) ou Comitê de Ética Independente (IEC) e deve assinar o formulário antes do início de qualquer procedimento do estudo.
3. Índice de massa corporal (IMC) ≥30 kg/m2;

4. Sinais e sintomas de IC no julgamento do investigador e atende aos seguintes critérios de gravidade da doença:

   uma. KCCQ OSS ≤80; b. Classificação NYHA Classe II-III; c. VO2 pico basal ≤18 mL/kg/min para mulheres ou ≤20 mL/kg/min para homens; d. Taxa de troca respiratória (quociente respiratório) (RER [RQ]) na linha de base de >1,0; e. Fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo ≥50%; f. Pelo menos 1 dos seguintes critérios objetivos para IC: i. Hospitalização documentada com IC como causa primária no último ano, ou se maior que no último ano, então com adição de doença cardíaca estrutural na ecocardiografia (aumento do tamanho do átrio esquerdo ou hipertrofia ventricular esquerda, com pontos de corte específicos para o sexo de acordo com Lang , 2015) da seguinte forma:

   • Hipertrofia ventricular esquerda (HVE):

     1. Homens: Espessura da parede septal (cm) ≥1,1 ou espessura da parede posterior ≥1,1;
     2. Mulheres: Espessura da parede septal (cm) ≥ 1,0 ou espessura da parede posterior ≥1,0;
   • Dilatação atrial esquerda (DAE): dimensão AP (cm): ≥4,0 em homens; >3,8 em mulheres; ii. Pressão capilar pulmonar (PCWP) em repouso >15 mmHg (ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo [LVEDP] ≥18 mmHg) ou >25 mmHg (ou 2,0 mmHg/L/min) com exercício no último ano; iii. Relação E/e' ≥14 no anel septal em repouso ao Doppler e Doppler tecidual no último ano; ou iv. NT-proBNP atualmente elevado definido como >125 pg/mL sem fibrilação atrial e >350 pg/mL para indivíduos com fibrilação atrial crônica controlada.
5. Os participantes devem manter seu nível estável de atividade física durante a duração do estudo e devem concordar em não se inscrever em um programa de treinamento de exercícios durante o estudo.
6. Os participantes devem manter sua dieta estável e nenhum plano para entrar em um programa de perda de peso antes ou durante o estudo.
7. Eutireóideo, conforme avaliado por um perfil da tireóide utilizando o teste de hormônio estimulante da tireóide (TSH) e tiroxina livre (T4) na triagem. Indivíduos com um histórico estável de doença da tireoide e que receberam doses estáveis ​​de medicamentos para tireoide por no mínimo 4 meses podem ser inscritos.
8. Ambulatório (não dependente de cadeira de rodas ou scooter) e capaz de realizar testes de exercício em pé, incluindo um 6 MWT.

9. Doses estáveis ​​de medicações (definidas como nenhuma nova medicação ou alteração na dose existente de medicação ≥50%) por 30 dias antes da triagem, com critérios adicionais específicos para os diuréticos:

   1. Se tratado com um diurético de alça ou tiazídico, deve estar em regime estável, cuja dose permite um esquema de dosagem diurética flexível.

Critério de exclusão:

1. Expectativa de vida
2. História de malignidade em 5 anos (exceto câncer de pele não de alto grau, carcinoma in situ ou câncer de próstata de baixo grau).
3. Mudança de peso (ganho ou perda) de ≥10 libras por autorrelato ou perda de peso documentada nos últimos 90 dias.
4. Cirurgia bariátrica antes da triagem ou cirurgia bariátrica planejada durante o estudo.
5. O tratamento com antagonista do receptor GLP-1 começou dentro de 1 ano após a triagem.
6. O tratamento com inibidores de SGLT2 começou dentro de 6 meses após a triagem.

7. Intolerância à ressonância magnética ou com condições contraindicadas para procedimentos de ressonância magnética, incluindo, entre outros:

   1. Possuir clipes cirúrgicos/implantes metálicos/estilhaços/implantes elétricos internos; ou
   2. Incapacidade de caber no scanner de ressonância magnética devido ao habitus do sujeito ou exceder o limite de tolerância de peso do scanner (geralmente, 350 ou 400 lbs, dependendo do fabricante); ou
   3. Claustrofobia: história de claustrofobia grave que levaria à incapacidade de realizar ressonância magnética.
8. IC aguda descompensada atual que requer diuréticos intravenosos (IV) ou recente (
9. Cardiomiopatia primária (por exemplo, constritiva, restritiva, infiltrativa, tóxica, hipertrófica [congênita], congênita ou qualquer outra cardiomiopatia primária, a critério do Investigador.
10. Miocardite ativa (induzida por COVID ou não).
11. Doença vascular do colágeno ativo.
12. Doença valvular atual maior do que moderada do lado esquerdo ou direito, na opinião do investigador.
13. Cirurgia cardíaca planejada ou intervenção com cateter durante o período de participação no estudo.
14. EF previamente documentado
15. Taquicardia (>110 batimentos/minuto) na triagem.
16. Fibrilação atrial ou flutter atrial com resposta descontrolada da frequência cardíaca ou com frequência cardíaca em repouso superior a 110 bpm por ECG na triagem. Os indivíduos podem fazer uma nova triagem após o ajuste apropriado da medicação para controlar a fibrilação atrial. Um máximo de 16 indivíduos com esta condição podem ser incluídos neste estudo.
17. Disritmia não tratada, com risco de vida.