HU6 对肥胖 HFpEF 受试者的安全性、耐受性、PD 和 PK 的探索性 Ph 2A、双盲、安慰剂对照剂量递增研究 (HFpEF)

纳入标准：

1. 年龄≥40岁的成年男性或女性。
2. 有能力理解机构审查委员会 (IRB) 或独立伦理委员会 (IEC) 批准的知情同意书 (ICF) 中提供的信息，并且必须在开始任何研究程序之前签署该表格。
3. 体重指数（BMI）≥30 kg/m2；

4. 根据研究者的判断，HF 的体征和症状符合以下疾病严重程度标准：

   一种。 KCCQ OSS ≤80； b. NYHA 分类 II-III 级； C。女性基线峰值 VO2 ≤18 mL/kg/min 或男性≤20 mL/kg/min； d. 基线时的呼吸交换率（呼吸商）(RER [RQ]) >1.0； e.左心室射血分数（EF）≥50%； F。 至少满足以下 HF 客观标准中的一项： i.记录在去年以 HF 作为主要原因的住院，或者如果大于过去一年，则在超声心动图上增加结构性心脏病（左心房体积增大或左心室肥大，根据 Lang 的性别特异性切点, 2015) 如下：

   • 左心室肥大 (LVH)：

     1. 男性：间隔壁厚度（cm）≥1.1或后壁厚度≥1.1；
     2. 女性：间隔壁厚度（cm）≥1.0或后壁厚度≥1.0；
   • 左心房扩张 (LAD)：AP 尺寸 (cm)：男性≥4.0；女性 >3.8；二. 静息时肺毛细血管楔压 (PCWP) >15 mmHg（或左心室舒张末期压 [LVEDP] ≥18 mmHg）或去年运动时>25 mmHg（或 2.0 mmHg/L/min）；三. 上一年静息多普勒和组织多普勒显像中间隔环E/e'比值≥14；或四。 目前升高的 NT-proBNP 定义为 >125 pg/mL 无心房颤动和 >350 pg/mL 对于有慢性控制性心房颤动的受试者。
5. 参与者应在整个研究期间保持稳定的身体活动水平，并且必须同意在研究期间不参加运动训练计划。
6. 参与者应保持稳定的饮食，并且在研究过程之前或期间没有计划进行减肥计划。
7. 甲状腺功能正常，通过在筛查时使用促甲状腺激素 (TSH) 和游离甲状腺素 (T4) 测试的甲状腺概况进行评估。 可以招募具有稳定的甲状腺疾病病史并且服用稳定剂量的甲状腺药物至少 4 个月的受试者。
8. 可以走动（不依赖轮椅或代步车）并且能够进行包括 6 MWT 在内的直立运动测试。

9. 筛选前 30 天药物剂量稳定（定义为没有新药物或现有药物剂量变化≥50%），以及利尿剂的其他具体标准：

   1. 如果使用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂治疗，则必须采用稳定的方案，该剂量允许灵活的利尿剂给药方案。

排除标准：

1. 预期寿命
2. 5 年内恶性肿瘤病史（非高级别皮肤癌、原位癌或低级别前列腺癌除外）。
3. 在过去 90 天内，通过自我报告或记录的体重减轻，体重变化（增加或减轻）≥10 磅。
4. 筛选前的减肥手术或研究过程中计划的减肥手术。
5. 在筛选后 1 年内开始使用 GLP-1 受体拮抗剂进行治疗。
6. 在筛选后 6 个月内开始使用 SGLT2 抑制剂进行治疗。

7. 对 MRI 不耐受或存在 MRI 程序禁忌症，包括但不限于：

   1. 有手术夹/金属植入物/弹片/内部电植入物；要么
   2. 由于受试者习惯或超过扫描仪的重量容限（通常为 350 或 400 磅，取决于制造商）而无法装入 MRI 扫描仪；要么
   3. 幽闭恐惧症：严重幽闭恐惧症的病史会导致无法进行 MRI。
8. 当前急性失代偿性 HF 需要静脉内 (IV) 利尿剂或近期 (
9. 根据研究者的判断，原发性心肌病（例如，缩窄性、限制性、浸润性、毒性、肥厚性[先天性]、先天性或任何其他原发性心肌病。
10. 活动性心肌炎（COVID 诱发或其他）。
11. 活动性胶原血管病。
12. 根据研究者的意见，当前大于中度的左侧或右侧瓣膜疾病。
13. 在参与试验期间计划进行心脏手术或导管介入治疗。
14. 先前记录的 EF
15. 筛查时心动过速（>110 次/分钟）。
16. 心房颤动或心房扑动伴有不受控制的心率反应或筛选时 ECG 显示的静息心率大于 110 bpm。 在适当调整药物以控制心房颤动后，受试者可以重新筛选。 最多 16 名患有这种疾病的受试者可以参加这项研究。
17. 未经治疗的危及生命的心律失常。