Médecine de précision dans le traitement de l'épilepsie (BDE)

Matériel et méthodes:

L'étude BrainDrugs sur l'épilepsie sera menée sous la forme d'une étude de cohorte ouverte, longitudinale et prospective. L'étude se compose de trois cohortes de patients :

La cohorte I comprend des patients avec une première crise d'épilepsie qui subiront une évaluation clinique, cognitive, psychométrique et biologique (sanguine) de base, ainsi qu'une neuroimagerie par électroencéphalographie (EEG) et imagerie par résonance magnétique (IRM).

La cohorte II comprend des patients épileptiques nouvellement diagnostiqués qui subiront une évaluation clinique, cognitive, psychométrique et biologique (sang et selles) supplémentaire ainsi qu'une neuroimagerie EEG et IRM.

La cohorte III comprend un sous-ensemble de patients de la cohorte II qui subissent également une neuroimagerie par tomographie par émission de positrons (TEP) de la glycoprotéine 2A des vésicules synaptiques (SV2A).

Des données de témoins sains seront collectées, dont le programme d'investigation sera similaire à celui de la Cohorte III.

Après avoir terminé le programme d'investigation de base, les patients chez qui l'épilepsie a été diagnostiquée commenceront un traitement ASM avec de la lamotrigine ou du lévétiracétam, conformément aux procédures de traitement standard. Si le premier ASM ne permet pas d'éliminer les crises, les patients se verront proposer de passer à l'autre. Les patients seront suivis tous les trois mois dans la clinique externe d'épilepsie ou par des consultations vidéo ou téléphoniques. Pour le suivi quotidien, une solution digitale sera utilisée, comprenant une application mobile pour les patients et un tableau de bord web pour les professionnels de santé

L'application mobile contient un module d'étude avec un contenu sur mesure pour l'étude sur l'épilepsie BrainDrugs. Les patients seront invités à utiliser l'application une fois par jour pour enregistrer l'observance et la progression de la maladie. Les patients rempliront des questionnaires mensuels (NDDI-E, GAD-7, LAEP, PGIC, SSQ, STAXI-2 et WHO-5) via l'application pour suivre les symptômes dépressifs, l'anxiété, les effets indésirables, la réponse au traitement, la fréquence et la gravité des crises, l'agressivité, et qualité de vie.

Les investigateurs visent à inclure un total de 350 patients et 50 sujets sains au cours des trois premières années de l'étude. Tous les patients seront suivis pendant cinq ans. En outre, les données des registres de santé danois et les dossiers électroniques des patients seront utilisés pour caractériser les patients de manière rétrospective (par exemple, des informations sur les complications à la naissance) et de manière prospective (par exemple, l'état clinique) pendant la période d'étude.

Dans la cohorte I, les chercheurs incluront un total de 200 patients (≥ 16 ans) qui ont été orientés vers des soins cliniques après avoir subi leur première crise d'épilepsie, mais qui ne remplissent pas les critères de diagnostic de l'épilepsie. Dans la cohorte II, les chercheurs incluront un total de 150 patients épileptiques nouvellement diagnostiqués (≥ 16 ans). Au cours de la période d'observation, les chercheurs s'attendent à ce qu'au moins 70 patients de la cohorte I reçoivent un diagnostic d'épilepsie lors de leur deuxième crise d'épilepsie. Ces patients seront par la suite inclus dans la Cohorte II. Enfin, la cohorte III sera un sous-ensemble d'environ 45 patients adultes (≥ 18 ans) de la cohorte II présentant des crises d'épilepsie focales qui feront l'objet d'une investigation par TEP.

Après l'inclusion dans l'étude, les patients subiront un programme d'examen au départ et de suivi (1, 3 et 5 ans après l'inclusion) qui comprend un entretien avec l'infirmière de l'étude avec la configuration de l'application mobile, un entretien et un examen neuropsychiatriques, des tests neuropsychologiques et questionnaires d'auto-évaluation, EEG haute densité, IRM cérébrale comprenant (T1, T2, récupération par inversion atténuée par les fluides (FLAIR), imagerie du tenseur de diffusion (DTI), marquage du spin artériel (ASL) et imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf)) et des échantillons de sang et d'urine ainsi que des échantillons de microbiome intestinal (cohorte II-III). De plus, les patients adultes de la cohorte III subiront une scintigraphie cérébrale [11C]-UCB-J suivie d'une administration intraveineuse de lévétiracétam (LEV) dans un paradigme de déplacement.

Pour les patients de la cohorte III traités par LEV, si les symptômes et les examens approfondis sont compatibles avec soit 1) le développement d'une comorbidité liée à l'épilepsie, 2) des effets indésirables ou événements indésirables cliniquement significatifs, 3) un échec du traitement médicamenteux, ou 4) un traitement médicamenteux résistance, une scintigraphie cérébrale répétée [11C]-UCB-J sera acquise avant le changement de traitement ASM.

Après inclusion dans l'étude, tous les témoins sains (HC) subiront un programme d'examen similaire à la cohorte III. Les HC ne seront pas suivis dans le temps. L'application mobile ne sera utilisée que par les patients.

Hypothèses principales :

1. Biomarqueurs combinés à partir de mesures morphométriques (par exemple, le volume du thalamus et de l'hippocampe, l'épaisseur corticale du gyri précentral, le cortex parahippocampique, le gyri entorhinal et fusiforme, le précuneus, le gyri frontal), la connectivité fonctionnelle à l'état de repos au sein du réseau (rsfMRI), le cerveau entier la connectomique structurelle (imagerie du tenseur de diffusion, DTI) et la connectivité fonctionnelle dans la bande thêta (EEG) au départ peuvent être utilisées pour prédire le risque d'une crise récurrente (cohorte I).
2. Biomarqueurs combinés à partir de mesures morphométriques (par exemple, le volume de l'amygdale et de l'hippocampe, l'épaisseur corticale du cortex orbitofrontal), la connectivité fonctionnelle à l'état de repos dans le cortex cingulaire antérieur, entre les systèmes préfrontal-limbique, le gyrus angulaire, le lobe temporal, le précuneus, le cervelet, par défaut réseau de mode et réseau de contrôle exécutif (rsfMRI), connectivité structurelle entre le lobe temporal, le système limbique et le cortex orbitofrontal (DTI) et connectivité fonctionnelle dans le cortex cingulaire antérieur, asymétrie alpha frontale et occipitale et densité de source de courant thêta dans le cortex cingulaire antérieur (EEG) lors du diagnostic d'épilepsie peut être utilisé pour prédire le risque de développer un échec médicamenteux et des comorbidités liées à l'épilepsie (cohorte II-III).
3. Liaison cérébrale [11C]-UCB-J au départ à la fois globalement et dans les volumes primaires d'intérêt, c'est-à-dire l'hippocampe, le cortex entorhinal, le gyrus fusiforme, le cortex préfrontal dorsolatéral, le cortex préfrontal ventrolatéral, le cortex orbitofrontal, le striatum, le cortex cingulaire antérieur et l'amygdale corrèlent négativement avec des comorbidités liées à l'épilepsie, par exemple, des épisodes dépressifs et des déficits cognitifs (cohorte III et en bonne santé).
4. L'occupation cérébrale [11C]-UCB-J TEP SV2A suite à un paradigme de déplacement avec le lévétiracétam est associée à une diminution du débit sanguin cérébral dans la ou les lésions épileptogènes (patients) et dans les volumes primaires d'intérêt, c'est-à-dire l'hippocampe, le cortex entorhinal, le gyrus fusiforme, le cortex préfrontal dorsolatéral, le cortex préfrontal ventrolatéral, le cortex orbitofrontal, le striatum, le cortex cingulaire antérieur et le cortex amygdalien chez les témoins sains et chez les patients qui n'ont plus de crises avec le traitement au lévétiracétam (cohorte III et sain).