Au cœur de la question - Échocardiographie de suivi du chatoiement chez les mères atteintes de Lupus et leur progéniture

Les femmes atteintes de LES ont un risque élevé d'issues indésirables de la grossesse (APO) médiées par le placenta, y compris l'hypertension gestationnelle, la prééclampsie, l'éclampsie, le nouveau-né petit pour l'âge gestationnel (SGA), le décollement placentaire et la mortinaissance. On suppose que des niveaux élevés de facteurs anti-angiogéniques circulants, de microparticules placentaires et d'autres médiateurs solubles provoquent un dysfonctionnement endothélial et conduisent à des maladies cardiovasculaires (MCV) chez les femmes atteintes d'APO. Chez les femmes atteintes de LED, les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès, représentant près de la moitié de tous les décès. Jusqu'à présent, les études n'ont pas été en mesure d'identifier la cause de l'augmentation des maladies cardiovasculaires chez les femmes atteintes de LED, malgré la prise en compte de l'activité, des dommages et des médicaments de la maladie. . Compte tenu de l'énorme fardeau des maladies cardiovasculaires dans le LED, il est incompréhensible que personne n'ait, à ce jour, examiné de manière exhaustive la relation entre l'APO et le risque de maladie cardiovasculaire chez les femmes atteintes de LED.

Il est important de noter que la progéniture de mères présentant des complications à médiation placentaire a également un risque accru de MCV et chez la progéniture LED, l'exposition in utero aux auto-anticorps maternels pourrait contribuer davantage à un risque accru de MCV.

L'hydroxychloroquine (HCQ), le médicament de base du traitement du LED, peut prévenir les poussées de LED pendant la grossesse et réduire le risque d'APO. Cependant, HCQ peut présenter une cardiotoxicité. Le dosage de l'HCQ se fait en fonction du poids, mais étonnamment, la surveillance du niveau de drogue est presque inexistante au Canada, bien qu'elle soit de plus en plus défendue par les principaux leaders d'opinion aux États-Unis et en Europe. Le manque de surveillance du niveau de médicament est particulièrement préoccupant pendant la grossesse, étant donné les risques potentiels pour la mère et le bébé d'effets indésirables liés à un sous-dosage ou à un surdosage potentiel. L'incidence et la prévalence de la cardiotoxicité de l'HCQ ne sont pas connues et il s'agit probablement d'une complication sous-diagnostiquée car les patients ne sont pas systématiquement dépistés. De plus, des données sont nécessaires de toute urgence pour aborder la sécurité cardiaque chez les nouveau-nés exposés à l'HCQ.

Pour évaluer la fonction cardiaque (c'est-à-dire la contraction et la relaxation du myocarde), les chercheurs utiliseront la déformation longitudinale globale (GLS) mesurée par speckle tracking echocardiography (STE). La GLS a une valeur pronostique supérieure aux mesures conventionnelles telles que la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) pour prédire les événements cardiaques indésirables majeurs et fournit des informations pronostiques supplémentaires au-delà des outils traditionnels de stratification du risque cardiovasculaire. De plus, le GLS évalué par STE a détecté le plus systématiquement les changements précoces du myocarde pendant le traitement et semble être la meilleure mesure de la cardiotoxicité précoce des médicaments, prédisant une réduction future de la FEVG ou de l'insuffisance cardiaque.

Les enquêteurs testeront l'hypothèse selon laquelle les femmes LED avec APO ont une fréquence plus élevée de tension myocardique avec facultés affaiblies par rapport aux femmes LED sans APO. Les chercheurs évalueront également l'hypothèse selon laquelle l'exposition aux auto-anticorps maternels pendant la grossesse (c'est-à-dire anti-Ro/La et aPL) est associée à une altération de la tension myocardique chez les nouveau-nés (par rapport aux nouveau-nés non exposés). Une autre hypothèse est que les niveaux de HCQ de la mère et du cordon sont corrélés à la tension myocardique altérée chez les mères et les nouveau-nés respectivement, suivant potentiellement une relation de courbe en J (c.-à-d. niveaux inférieurs de HCQ n'étant pas cardio-protecteurs contre les auto-anticorps maternels et niveaux supérieurs de HCQ entraînant une cardiotoxicité).

Objectifs principaux : à l'aide de STE, les enquêteurs : 1) évalueront l'impact des complications médiées par le placenta sur la tension myocardique maternelle et néonatale, 2) détermineront l'effet des auto-anticorps maternels sur la tension myocardique néonatale, 3) évalueront si les niveaux de HCQ de la mère et du cordon sont associée à une tension myocardique maternelle et néonatale.

Principaux produits livrables : les chercheurs développeront : 1) des approches innovantes de stratification des risques pour les maladies cardiovasculaires chez les femmes atteintes de LED, 2) de nouveaux outils pour identifier l'implication cardiaque subclinique chez la progéniture exposée in utero à l'APO, aux auto-anticorps maternels et/ou à l'HCQ, 3) HCQ stratégies de dépistage de la cardiotoxicité chez les femmes atteintes de LED et leur progéniture, et 4) nouvelles approches thérapeutiques de surveillance des médicaments pour l'efficacité et l'innocuité de l'HCQ pendant la grossesse. En outre, les connaissances acquises par cette étude permettront à un chercheur d'évaluer plus avant les effets de l'APO dans d'autres grossesses à haut risque.

Méthodes :

1. Patientes atteintes de LED Au moment de la visite de référence de la biobanque Lupus in preGnAnCY (LEGACY), l'investigateur recrutera 30 femmes enceintes atteintes de LED, sans antécédents d'APO médiée par le placenta et sans maladie cardiovasculaire préexistante, hypertension et non diabète gestationnel, qui formera le "groupe LED". LEGACY inclut toutes les grossesses intra-utérines uniques, avant la 16e semaine de gestation chez les femmes atteintes de LES, âgées de 18 à 45 ans, quels que soient les manifestations de la maladie, le niveau d'activité de la maladie et les expositions aux médicaments. Au départ, l'investigateur recueille des données détaillées sur la démographie maternelle, les antécédents obstétricaux, les comorbidités, les modes de vie, l'activité du LES et les mesures des dommages, ainsi que les médicaments, y compris des informations détaillées sur l'utilisation de l'HCQ. LEGACY mesure également les données sur les paramètres cliniques pertinents (par ex. tension artérielle, rapport aléatoire protéines/créatinine dans les urines, etc.) et les auto-anticorps maternels (par ex. aPL, anti-Ro/La). De plus, des échantillons (sérum, plasma, ADN) sont biobanqués à l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill. Les patientes sont réévaluées par l'investigateur au 2ème (entre 20-24 semaines) et 3ème (entre 30-34 semaines) trimestres, ainsi qu'en post-partum (8-12 semaines après l'accouchement). Lors de ces visites, les informations cliniques sont mises à jour et la survenue d'APO à médiation placentaire est déterminée conformément aux définitions internationales acceptées.
2. Patientes sans LED Les enquêteurs recruteront 3 groupes de femmes non LED avec une grossesse unique, sans CVD préexistant, hypertension, diabète non gestationnel, ni antécédents d'APO médiée par le placenta et appariées 1: 1 sur l'âge et l'origine ethnique aux femmes LED . Le premier groupe, le « groupe témoin de base », sera composé de 30 femmes enceintes à moins de 16 semaines de gestation recrutées lors de leur visite du premier trimestre à la clinique obstétrique de l'Hôpital Royal Victoria (HRV). Les enquêteurs identifieront également 30 femmes atteintes d'APO à médiation placentaire ainsi que 30 femmes sans APO à médiation placentaire lors de leur admission pour surveillance, accouchement et/ou pendant le post-partum immédiat au centre de naissance de l'HRV. Ces femmes constitueront respectivement le « groupe témoin avec APO » et le « groupe témoin sans APO ». Pour tous les sujets non atteints de LED, les chercheurs obtiendront des données sur la démographie maternelle, les antécédents obstétricaux, les comorbidités, les modes de vie, les médicaments et les paramètres cliniques, de la même manière que pour les sujets LEGACY. Un spécialiste en médecine obstétricale a un accès facile aux sujets potentiellement éligibles non LED et facilitera le recrutement. Malgré la pandémie, les enquêteurs ne prévoient pas de problèmes de recrutement de patientes enceintes LED et non LED, car les soins prénatals et les hospitalisations pour accouchement sont des services médicaux essentiels maintenus même au pire de la pandémie. Les femmes enceintes LED sont très motivées pour participer à des projets de recherche (par ex. Le taux de participation à LEGACY est de 97 %). Les enquêteurs accueilleront les sujets en programmant des évaluations avec des visites de grossesse de routine. Des mesures de sécurité strictes seront mises en place pour minimiser le risque de COVID-19 nosocomial.
3. Niveaux d'HCQ chez les mères et les descendants Comme mentionné précédemment, un membre clé de l'équipe a déjà développé et est en train de valider une méthode d'analyse quantitative de l'HCQ sur le sang total (détails sur www.agilent.com). Une fois validée, cette méthode passera par le processus réglementaire pour son implantation clinique complète et son approbation pour le suivi thérapeutique des médicaments. En bref, cette nouvelle méthodologie utilise des échantillons de sang total préparés par extraction par précipitation des protéines suivie d'un nettoyage Agilent Captiva EMR-Lipid, puis analysés par chromatographie liquide quadripolaire triple spectrométrie de masse. Cette méthode a fourni une solution fiable avec une excellente précision de quantification (100 ± 5 %) pour les niveaux de HCQ. Des échantillons de sang maternel total seront prélevés au moment de l'échocardiographie, tandis que des échantillons de sang de cordon seront obtenus au moment de l'accouchement.
4. Évaluation échocardiographique L'imagerie myocardique, y compris l'évaluation GLS, sera effectuée à moins de 20 semaines de gestation dans le groupe SLE et le groupe témoin de référence. Dans le groupe SLE, l'imagerie cardiaque sera répétée à la fois chez les mères et la progéniture dans le post-partum immédiat, jusqu'à 72 heures après l'accouchement. De même, dans les groupes témoins avec et sans APO, une échocardiographie sera réalisée chez les mères et leur progéniture jusqu'à 72 heures après l'accouchement. L'échocardiographie transthoracique sera réalisée par un investigateur, qui ne connaîtra pas les diagnostics maternels de LES et d'APO, ainsi que le statut des auto-anticorps maternels. , à l'aide d'un appareil "Philips-Epiq7c". Les images seront obtenues conformément aux lignes directrices établies.19 L'échocardiographie sera effectuée au chevet des mères et des nouveau-nés, après l'accouchement à la maison de naissance de l'HRV. Il convient de noter que toutes les femmes enceintes atteintes de LED inscrites à LEGACY accouchent à l'HRV. L'investigateur responsable effectuera un examen échocardiographique complet des mères et de la progéniture pour déterminer les mesures conventionnelles de la fonction ventriculaire, y compris une évaluation complète en 2 dimensions (2-D) et en flux-Doppler couleur. La LEVF sera calculée selon la méthode de Simpson. Un enquêteur responsable effectuera un examen à l'aveugle de toutes les évaluations échocardiographiques traditionnelles. L'échocardiographie tridimensionnelle (3-D) des volumes du ventricule droit (RV) et du ventricule gauche (LV) sera également acquise. Le GLS sera mesuré à l'aide d'un logiciel STE 2-D et 3-D (c.-à-d. TomTec Arena). Pour l'évaluation de la contrainte, la frontière endocardique sera tracée, en fin de systole dans le plan d'imagerie approprié. Le pic GLS sera mesuré par le logiciel en utilisant une moyenne de 2 cycles cardiaques consécutifs. Les mesures seront répétées deux fois pour calculer le coefficient de corrélation intra-observateur intraclasse (ICC). Un enquêteur examinera aveuglément les évaluations STE pour calculer l'ICC inter-observateur.

analyses statistiques

1. Impact de l'APO médiée par le placenta sur le GLS maternel et néonatal (but 1) Chez les mères LED, les chercheurs compareront le GLS en début de grossesse par rapport au post-partum. Les enquêteurs compareront davantage le GLS dans le LED avec et sans APO, à la fois en début de grossesse et en post-partum. Les enquêteurs détermineront également si le GLS est différent dans le LES par rapport aux témoins en début de grossesse et en post-partum, en stratifiant pour le statut APO.

   Chez la progéniture, les enquêteurs compareront le GLS moyen chez les enfants nés de mères avec APO par rapport à ceux nés de mères sans APO, en stratifiant pour le statut maternel de SLE. Pour comparer le GLS entre les groupes, les enquêteurs calculeront la moyenne (avec écart type) et la médiane (avec écart interquartile). Les comparaisons entre les groupes seront effectuées à l'aide du test t de Student (pour les moyennes) ou du test U de Mann Whitney (pour les médianes), en fonction de la distribution des données.

2. Auto-anticorps maternels et GLS néonatal (objectif 2) Chez la progéniture LED, les chercheurs détermineront si le GLS diffère parmi ceux exposés aux auto-anticorps maternels (évaluant respectivement anti-Ro/La et aPL) par rapport à la progéniture non exposée. Les chercheurs exploreront la stratification par quartiles des niveaux de sang de cordon HCQ. Les comparaisons entre les groupes seront effectuées à l'aide du test t de Student (pour les moyennes) ou du test U de Mann Whitney (pour les médianes), en fonction de la distribution des données.

3. Association des niveaux d'HCQ maternels et du sang de cordon avec le GLS maternel et néonatal (objectif 3) Chez les mères LED, les chercheurs effectueront une analyse de régression linéaire univariée avec le GLS comme variable dépendante et les niveaux d'HCQ maternels comme variable indépendante. Les enquêteurs évalueront la possibilité d'une relation de courbe en J en ajoutant un terme quadratique à l'analyse de régression et détermineront la qualité de l'ajustement pour les deux modèles (avec et sans terme quadratique). Dans une analyse de sensibilité, les chercheurs exploreront l'effet de l'exposition cumulative au médicament HCQ sur le GLS.

   Chez la progéniture, les enquêteurs effectueront une analyse de régression linéaire univariée avec GLS comme variable dépendante et les niveaux de HCQ du cordon comme variable indépendante. Les enquêteurs évalueront également la possibilité d'une relation de courbe en J en ajoutant un terme quadratique à l'analyse de régression et détermineront la qualité de l'ajustement pour les deux modèles (avec et sans terme quadratique). Dans une analyse de sensibilité, les enquêteurs limiteront l'analyse aux nouveau-nés nés de mères LED sans anticorps anti-Ro/La et aPL. Les chercheurs exploreront également l'impact de l'exposition maternelle cumulative au médicament HCQ pendant la grossesse sur le GLS néonatal.

4. Calcul de la puissance Sur la base des estimations du GLS moyen et des écarts-types d'études antérieures, la taille d'échantillon proposée permettra aux enquêteurs de détecter une différence de GLS moyen d'au moins -2,2 % lors de la comparaison de tous les groupes (y compris entre les groupes SLE avec et sans APO, en supposant une incidence APO de 30 %), avec une puissance de 0,80 et un alpha bilatéral de 0,05.

Cette recherche mènera à une nouvelle approche pour la stratification précoce du risque des femmes atteintes de LED et de leur progéniture à haut risque de MCV. L'identification des personnes les plus à risque est essentielle pour mettre en œuvre des stratégies de prévention et une gestion optimale des facteurs de risque modifiables de MCV. Les résultats éclaireront les efforts visant à développer un outil de prédiction du risque de MCV spécifique au LES tenant compte des antécédents de grossesse, en utilisant les données de la cohorte initiale du SLICC. Déterminer que les auto-anticorps maternels sont associés à une maladie cardiaque subclinique chez la progéniture offrira non seulement un aperçu des voies mécanistes, mais offrira également la possibilité d'examiner des agents thérapeutiques, tels que l'HCQ, et d'améliorer la prise en charge pour réduire le risque de MCV à long terme. Cette étude mettra en évidence l'importance de surveiller les niveaux de HCQ pendant la grossesse. Comme pratiquement toutes les grossesses de SLE (et un grand nombre de grossesses de polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies rhumatismales) sont exposées à l'HCQ, cette étude fournira des données essentielles pour éclairer la conduite d'études futures dans plusieurs populations de femmes enceintes atteintes de maladies rhumatismales. Les nouvelles découvertes seront très pertinentes pour d'autres populations de grossesse à haut risque. La contrainte myocardique pourrait s'avérer non seulement être un marqueur sensible de l'atteinte cardiaque, mais aussi une mesure de résultat potentiellement sensible, sensible au traitement. Ainsi, les résultats de cette étude pourraient aider à la conduite de futurs essais cliniques et la méthodologie pourrait être applicable à l'évaluation de l'atteinte cardiaque subclinique dans d'autres maladies rhumatismales (par ex. sclérodermie systémique). Les liens étroits des chercheurs avec le Réseau canadien pour l'amélioration des résultats du LED (CaNIOS) et le SLICC permettront au chercheur d'ouvrir la voie à l'échelle nationale et internationale en établissant d'autres études pour améliorer les résultats reproducteurs et cardiovasculaires du LED.