問題の核心 - 狼瘡の母親とその子孫におけるスペックル追跡心エコー検査

SLE の女性は、妊娠高血圧症、子癇前症、子癇、在胎週数の割に小さい (SGA) 新生児、胎盤早期剥離、および死産を含む、胎盤を介した有害な妊娠転帰 (APO) のリスクが高くなります。 高レベルの循環抗血管新生因子、胎盤微粒子、およびその他の可溶性メディエーターが内皮機能不全を引き起こし、APO の女性に心血管疾患 (CVD) を引き起こすという仮説が立てられています。 SLE の女性では、CVD が主要な死因であり、全死亡のほぼ半分を占めています。SLE 疾患の活動性、損傷、および薬物を考慮したにもかかわらず、これまでの研究では SLE 女性の CVD 増加の原因を特定することができませんでした。 . SLE における CVD の大きな負担を考えると、SLE 女性における APO と CVD リスクとの関係をこれまでに誰も包括的に調べていないことは計り知れません。

重要なことに、胎盤介在性合併症のある母親の子孫も CVD リスクが高く、SLE の子孫では、母親の自己抗体への子宮内曝露が CVD リスクの増加にさらに寄与する可能性があります。

SLE治療の基礎となる薬であるヒドロキシクロロキン（HCQ）は、妊娠中のSLEの再発を防ぎ、APOのリスクを軽減する可能性があります. ただし、HCQ は心毒性を引き起こす可能性があります。 HCQ の投与は重量で行われますが、驚くべきことに、薬物レベルの監視はカナダではほとんど存在しませんが、米国とヨーロッパの主要なオピニオン リーダーによってますます支持されています。 薬物レベルの監視の欠如は、妊娠中は特に懸念されます. HCQ心毒性の発生率と有病率は不明であり、患者が体系的にスクリーニングされていないため、診断が不十分な合併症である可能性があります。 さらに、HCQ にさらされた新生児の心臓の安全性に対処するためのデータが緊急に必要です。

心機能 (すなわち、心筋の収縮と弛緩) を評価するために、研究者は、スペックル追跡心エコー検査 (STE) によって測定されたグローバル縦ひずみ (GLS) を使用します。 GLS は、左心室駆出率 (LVEF) などの従来の手段よりも優れた予後的価値を持ち、主要な心臓有害事象を予測し、従来の CVD リスク層別化ツールを超えた段階的な予後情報を提供します。 さらに、STEによって評価されたGLSは、治療中の早期の心筋変化を最も一貫して検出しており、早期の薬物心毒性の最良の尺度であると思われ、LVEFまたは心不全の将来の減少を予測します.

研究者は、APO のある SLE 女性は、APO のない SLE 女性よりも心筋緊張障害の頻度が高いという仮説を検証します。 研究者はまた、妊娠中の母親の自己抗体（抗 Ro/La および aPL）への曝露が新生児の心筋緊張障害と関連しているという仮説を評価します（曝露していない新生児に対して）。 別の仮説は、母体と臍帯の HCQ レベルがそれぞれ母親と新生児の心筋緊張障害と相関し、J 曲線の関係に従う可能性があるというものです (つまり、 低HCQレベルは母体自己抗体に対する心臓保護に失敗し、心毒性につながる高HCQレベル）。

主な目的: STE を使用して、研究者は次のことを行います: 1) 母体および新生児の心筋緊張に対する胎盤媒介性合併症の影響を評価する、2) 新生児の心筋緊張に対する母体の自己抗体の影響を決定する、3) 母体および臍帯の HCQ レベルが適切かどうかを評価する母体および新生児の心筋緊張に関連しています。

主な成果物: 研究者は以下を開発します: 1) SLE の女性における CVD の革新的なリスク層別化アプローチ、2) 子宮内で APO、母体自己抗体、および/または HCQ にさらされた子孫の無症状の心臓病変を特定するための新しいツール、3) HCQ SLE の女性と子孫における心毒性スクリーニング戦略、および 4) 妊娠中の HCQ の有効性と安全性のための新しい治療薬モニタリング アプローチ。 さらに、この研究によって得られた知識により、研究者は他の高リスク妊娠における APO の影響をさらに評価することができます。

方法:

1. SLE患者 妊娠中の狼瘡（LEGACY）バイオバンクのベースライン訪問時に、研究者は、胎盤介在性APOの既往歴がなく、既存のCVD、高血圧、および「SLEグループ」を形成する妊娠糖尿病。 LEGACY には、SLE 疾患の症状、疾患活動性のレベル、および薬物曝露に関係なく、18 ～ 45 歳の SLE 女性の妊娠 16 週前のすべての子宮内単胎妊娠が含まれます。 ベースラインでは、研究者は、HCQ の使用に関する詳細な情報を含む、母体の人口統計、産科の病歴、併存疾患、ライフスタイル、SLE 活動と損傷対策、および投薬に関する詳細なデータを収集します。 LEGACY は、関連する臨床パラメーターに関するデータも測定します (例: 血圧、ランダムな尿タンパク/クレアチニン比など) および母体の自己抗体 (例: aPL、アンチ Ro/La)。 さらに、サンプル (血清、血漿、DNA) は、マギル大学健康センターの研究所でバイオバンク化されています。 患者は、第 2 (20 ～ 24 週の間) および第 3 (30 ～ 34 週の間) のトリメスター、ならびに分娩後 (分娩後 8 ～ 12 週) に研究者によって再評価されます。 これらの訪問では、臨床情報が更新され、胎盤媒介 APO の発生が、受け入れられている国際的な定義に従って確認されます。
2. SLEのない患者 治験責任医師は、単胎妊娠の非SLE女性の3つのグループを募集します。既存のCVD、高血圧、非妊娠糖尿病、または胎盤介在性APOの既往歴はなく、年齢と民族がSLE女性と1対1で一致しています。 . 最初のグループである「ベースライン コントロール グループ」は、ロイヤル ビクトリア病院 (RVH) 産科クリニックでの最初の学期の訪問中に募集された妊娠 16 週未満の 30 人の妊婦で構成されます。 研究者はまた、胎盤介在性 APO のある 30 人の女性と、胎盤介在性 APO のない 30 人の女性を、監視、分娩、および/または RVH 出産センターでの産後直後に入院させます。 これらの女性は、それぞれ「APO のある対照群」と「APO のない対照群」を構成します。 すべての非 SLE 被験者について、研究者は LEGACY 被験者と同様に、母体の人口統計、産科歴、併存疾患、ライフスタイル、薬物、および臨床パラメーターに関するデータを取得します。 産科専門医は、潜在的に適格な非 SLE 被験者に簡単にアクセスでき、リクルートを容易にします。 パンデミックにもかかわらず、出生前ケアと出産のための入院はパンデミックの最悪の場合でも維持される不可欠な医療サービスであるため、研究者はSLEおよび非SLE妊娠患者の募集に問題があるとは予想していません。 妊娠中の SLE の女性は、研究プロジェクトへの参加に対して非常に意欲的です (例: LEGACYの参加率は97％）。 治験責任医師は、ルーチンの妊娠訪問による評価をスケジュールすることにより、被験者に対応します。 院内COVID-19のリスクを最小限に抑えるために、厳格な安全対策が実施されます。
3. 母親と子孫の HCQ レベル 前述のように、主要なチーム メンバーはすでに全血 HCQ 定量分析の方法を開発し、検証中です (詳細は www.agilent.com を参照)。 検証が完了すると、この方法は、完全な臨床移植と治療薬モニタリングの承認のための規制プロセスを通過します。 つまり、この新しい手法では、タンパク質沈殿抽出とその後の Agilent Captiva EMR-Lipid クリーンアップによって調製された全血サンプルを使用し、トリプル四重極液体クロマトグラフィー質量分析計で分析します。 このメソッドは、HCQ レベルの優れた定量精度 (100±5%) を備えた信頼性の高いソリューションを提供しました。 母体の全血サンプルは心エコー検査時に採取され、臍帯血サンプルは分娩時に採取されます。
4. 心エコー評価 GLS評価を含む心筋イメージングは​​、SLEおよびベースラインコントロールグループで妊娠20週未満で実行されます。 SLEグループでは、出産後72時間まで、産後すぐに母親と子孫の両方で心臓の画像検査が繰り返されます。 同様に、APOの有無にかかわらず、対照群では、分娩後72時間まで母親と子孫で心エコー検査が行われます。 、「Philips-Epiq7c」マシンを使用。 画像は確立されたガイドラインに従って取得されます.19 心エコー検査は、RVH 出産センターで出産した後、母親と新生児のベッドサイドで実施されます。 注目すべきは、LEGACY に登録されているすべての SLE 妊婦が RVH で出産することです。 担当の研究者は、完全な 2 次元 (2-D) およびカラー フロー ドップラー評価を含む心室機能の従来の測定を決定するために、母親と子孫の包括的な心エコー検査を行います。 LEVF は、シンプソン法を使用して計算されます。 担当の研究者は、すべての従来の心エコー評価のブラインド レビューを実行します。 右心室 (RV) と左心室 (LV) ボリュームの 3 次元 (3-D) 心エコー検査も取得されます。 GLS は、2-D および 3-D STE ソフトウェア (つまり、 トムテック アリーナ)。 ひずみを評価するために、心内膜の境界は、適切なイメージング プレーンの収縮末期にトレースされます。 ピーク GLS は、2 つの連続した心周期の平均を使用してソフトウェアによって測定されます。 イントラオブザーバーイントラクラス相関係数（ICC）を計算するために、測定が2回繰り返されます。 研究者は、観察者間 ICC を計算するために STE 評価をやみくもにレビューします。

統計分析

1. 胎盤を介した APO が母体および新生児の GLS に及ぼす影響 (目的 1) SLE の母親では、研究者は妊娠初期と産後の GLS を比較します。 研究者は、妊娠初期と産後の両方で、APO の有無にかかわらず SLE の GLS をさらに比較します。 研究者はまた、妊娠初期および分娩後の SLE とコントロールで GLS が異なるかどうかを判断し、APO 状態を層別化します。

   子孫では、研究者は APO を持つ母親から生まれた子供と APO を持たない母親から生まれた子供の平均 GLS を比較し、母親の SLE 状態を階層化します。 グループ間の GLS を比較するために、研究者は平均 (標準偏差) と中央値 (四分位範囲) を計算します。 グループ間の比較は、データ分布に応じて、スチューデントの t 検定 (平均値の場合) またはマン ホイットニーの U 検定 (中央値の場合) を使用して実行されます。

2. 母親の自己抗体と新生児のGLS（目的2） SLEの子孫では、研究者はGLSが母親の自己抗体にさらされたもの（それぞれ抗Ro / LaおよびaPLを評価）と曝露されていない子孫の間で異なるかどうかを判断します。 研究者は、HCQ 臍帯血レベルの四分位数による層別化を調査します。 グループ間の比較は、データ分布に応じて、スチューデントの t 検定 (平均値の場合) またはマン ホイットニーの U 検定 (中央値の場合) を使用して実行されます。

3. 母体および新生児の GLS と母体および臍帯血の HCQ レベルの関連付け (目的 3) SLE の母親では、研究者は、GLS を従属変数、母体の HCQ レベルを独立変数として単変量線形回帰分析を実行します。 研究者は、回帰分析に 2 次項を追加して J 曲線関係の可能性を評価し、両方のモデル (2 次項を使用する場合と使用しない場合) の適合度を判断します。 感度分析では、研究者は累積HCQ薬物曝露がGLSに及ぼす影響を調査します。

   子孫では、研究者はGLSを従属変数、コードHCQレベルを独立変数として単変量線形回帰分析を実行します。 研究者はまた、回帰分析に二次項を追加して J 曲線関係の可能性を評価し、両方のモデル (二次項を使用する場合と使用しない場合) の適合度を決定します。 感度分析では、研究者は、抗 Ro/La および aPL 抗体を持たない SLE の母親から生まれた新生児に分析を制限します。 研究者はまた、妊娠中の母親のHCQ薬物への累積暴露が新生児GLSに及ぼす影響についても調査します。

4. 検出力の計算 以前の研究からの平均 GLS と標準偏差の推定値に基づいて、提案されたサンプル サイズにより、研究者は任意のグループを比較する際に少なくとも -2.2% の平均 GLS の差を検出できます (APO の有無にかかわらず SLE グループ間を含む)。 APO 発生率を 30% と仮定)、検出力は 0.80、両側アルファは 0.05 です。

この研究は、CVDのリスクが高いSLEの女性と子孫の早期リスク層別化のための新しいアプローチにつながります。 最もリスクの高い人を特定することは、予防戦略を実施し、修正可能な CVD リスク要因を最適に管理するために重要です。 この調査結果は、SLICC インセプション コホートのデータを使用して、妊娠歴を説明する SLE 固有の CVD リスク予測ツールを開発する取り組みに情報を提供します。 母体の自己抗体が子孫の無症候性心疾患に関連していることを確認することは、機構的経路への洞察を提供するだけでなく、HCQ などの治療薬を調べ、管理を改善して長期的な CVD リスクを軽減する機会を提供します。 この研究は、妊娠中のHCQレベルを監視することの重要性を強調します. 事実上すべての SLE 妊娠 (および多数の関節リウマチやその他のリウマチ性疾患の妊娠) が HCQ にさらされているため、この研究は、リウマチ性疾患の妊婦のいくつかの集団における将来の研究の実施に役立つ重要なデータを提供します。 新しい調査結果は、他のハイリスク妊娠集団に非常に関連性があります。 心筋の緊張は、心臓の関与の敏感なマーカーであるだけでなく、治療に反応する潜在的に敏感な結果の尺度でもあることが証明されるかもしれません。 したがって、この研究から得られた知見は、将来の臨床試験の実施に役立つ可能性があり、方法論は、他のリウマチ性疾患 (例えば、 全身性硬化症）。 SLE における改善されたアウトカムのためのカナダ ネットワーク (CaNIOS) および SLICC との研究者の密接な関係により、研究者は、SLE における生殖および心血管のアウトカムを改善するためのさらなる研究を確立するために、国内および国際的に道をリードすることができます。