문제의 핵심 - 루푸스 산모와 그 자손의 반점 추적 심초음파

SLE가 있는 여성은 임신성 고혈압, 자간전증, 자간증, 임신 주수에 비해 작은(SGA) 신생아, 태반 박리 및 사산을 포함하여 태반 매개성 임신 부작용(APO)의 위험이 높습니다. 높은 수준의 순환 항혈관신생 인자, 태반 미세입자 및 기타 수용성 매개체가 APO가 있는 여성에서 내피 기능 장애를 유발하고 심혈관 질환(CVD)을 유발한다는 가설이 있습니다. SLE가 있는 여성의 경우 CVD가 사망의 주요 원인이며 전체 사망의 거의 절반을 차지합니다. 지금까지 연구에서는 SLE 질병 활동, 손상 및 약물을 설명했음에도 불구하고 SLE 여성의 CVD 증가 원인을 확인할 수 없었습니다. . SLE에서 CVD의 막대한 부담을 고려할 때, 현재까지 SLE 여성에서 APO와 CVD 위험 사이의 관계를 종합적으로 조사한 사람이 아무도 없다는 것은 헤아릴 수 없습니다.

중요한 것은 태반 매개 합병증이 있는 산모의 자손도 CVD 위험이 증가하고 SLE 자손의 경우 모체 자가항체에 대한 자궁 내 노출이 CVD 위험 증가에 추가로 기여할 수 있다는 것입니다.

SLE 치료의 기본 약물인 하이드록시클로로퀸(HCQ)은 임신 중 SLE 발적을 예방하고 APO의 위험을 줄일 수 있습니다. 그러나 HCQ는 심독성을 일으킬 수 있습니다. HCQ 투여는 체중에 따라 이루어지지만 놀랍게도 미국과 유럽의 주요 오피니언 리더들에 의해 점점 더 옹호되고 있지만 캐나다에는 약물 농도 모니터링이 거의 존재하지 않습니다. 약물 수준 모니터링의 부족은 특히 임신 중 우려됩니다. 저용량 또는 잠재적 과다 복용과 관련된 불리한 결과에 대해 엄마와 아기에게 잠재적인 위험이 있기 때문입니다. HCQ 심독성의 발병률과 유병률은 알려져 있지 않으며 환자가 체계적으로 선별되지 않았기 때문에 진단이 제대로 되지 않은 합병증일 가능성이 높습니다. 또한 HCQ에 노출된 신생아의 심장 안전을 다루기 위한 데이터가 시급히 필요합니다.

심장 기능(즉, 심근 수축 및 이완)을 평가하기 위해 조사관은 반점 추적 심초음파(STE)로 측정된 전역 세로 변형(GLS)을 사용합니다. GLS는 주요 심장 부작용을 예측하기 위한 좌심실 박출률(LVEF)과 같은 기존 측정보다 우수한 예후 가치를 가지며 기존의 CVD 위험 계층화 도구를 넘어 증분 예후 정보를 제공합니다. 또한 STE에 의해 평가된 GLS는 치료 중 초기 심근 변화를 가장 일관되게 감지했으며 조기 약물 심독성의 가장 좋은 척도인 것으로 나타나 LVEF 또는 심부전의 향후 감소를 예측합니다.

연구자들은 APO가 있는 SLE 여성이 APO가 없는 SLE 여성에 비해 손상된 심근 긴장의 빈도가 더 높다는 가설을 테스트할 것입니다. 조사관은 또한 임신 중 모체 자가항체(즉, 항-Ro/La 및 aPL)에 대한 노출이 신생아(노출되지 않은 신생아와 비교하여)의 손상된 심근 긴장과 관련이 있다는 가설을 평가할 것입니다. 또 다른 가설은 모체 및 제대 HCQ 수치가 모체 및 신생아의 손상된 심근 긴장과 각각 관련이 있으며 잠재적으로 J-곡선 관계(즉, 낮은 HCQ 수치는 모체 자가항체에 대해 심장을 보호하지 못하며 높은 HCQ 수치는 심장 독성을 유발합니다.

1차 목표: STE를 사용하여 연구자는 다음을 수행합니다. 1) 모체 및 신생아 심근 긴장에 대한 태반 매개 합병증의 영향 평가, 2) 신생아 심근 긴장에 대한 모체 자가항체의 영향 결정, 3) 모체 및 제대 HCQ 수준이 다음과 같은지 평가 산모 및 신생아의 심근 긴장과 관련이 있습니다.

1차 산출물: 조사관은 다음을 개발할 것입니다. 1) SLE 여성의 CVD에 대한 혁신적인 위험 계층화 접근법, 2) 자궁 내에서 APO, 모체 자가항체 및/또는 HCQ에 노출된 자손의 무증상 심장 침범을 식별하기 위한 새로운 도구, 3) HCQ SLE 여성 및 자손의 심장 독성 스크리닝 전략 및 4) 임신 중 HCQ의 효능 및 안전성에 대한 새로운 치료 약물 모니터링 접근법. 또한, 이 연구에서 얻은 지식을 통해 연구자는 다른 고위험 임신에서 APO의 효과를 추가로 평가할 수 있습니다.

행동 양식:

1. SLE 환자 루푸스 in preEGnAnCY(LEGACY) 기준선 방문 시 조사관은 태반 매개 APO의 이전 병력이 없고 기존 CVD, 고혈압 및 비기질 질환이 없는 SLE가 있는 임산부 30명을 모집합니다. "SLE 그룹"을 형성할 임신성 당뇨병. LEGACY는 SLE 질병 징후, 질병 활동 수준 및 약물 노출에 관계없이 SLE 여성의 임신 16주 전, 18-45세의 모든 자궁 내 단태 임신을 포함합니다. 기준선에서 조사자는 HCQ 사용에 대한 자세한 정보를 포함하여 산모의 인구 통계, 산과 병력, 동반 질환, 생활 방식, SLE 활동 및 손상 조치, 약물에 대한 자세한 데이터를 수집합니다. LEGACY는 관련 임상 매개변수(예: 혈압, 무작위 소변 단백질/크레아티닌 비율 등) 및 모체 자가항체(예: aPL, 안티 Ro/La). 또한 샘플(혈청, 혈장, DNA)은 McGill University Health Centre 연구소에 바이오뱅크로 보관됩니다. 환자는 2기(20-24주 사이) 및 3기(30-34주 사이)뿐만 아니라 산후(분만 후 8-12주)에 조사관에 의해 재평가됩니다. 이러한 방문에서 임상 정보가 업데이트되고 허용된 국제 정의에 따라 태반 매개 APO의 발생이 확인됩니다.
2. SLE가 없는 환자 조사관은 기존 CVD, 고혈압, 비임신성 당뇨병 또는 태반 매개 APO의 이전 병력이 없고 SLE 여성과 연령 및 민족에 대해 1:1로 매칭된 단태 임신을 가진 비 SLE 여성의 3개 그룹을 모집할 예정입니다. . 첫 번째 그룹인 "기준선 대조군"은 왕립 빅토리아 병원(RVH) 산부인과 클리닉에서 첫 3개월 방문 동안 모집된 임신 16주 미만의 30명의 임산부로 구성됩니다. 조사관은 또한 태반 매개 APO가 있는 여성 30명과 태반 매개 APO가 없는 여성 30명을 감시, 분만 및/또는 RVH 출산 센터에서 산후 즉시 확인합니다. 이들 여성은 각각 "APO가 있는 대조군" 및 "APO가 없는 대조군"을 구성할 것이다. SLE가 아닌 모든 피험자의 경우 조사관은 LEGACY 피험자와 유사하게 산모의 인구 통계, 산과 병력, 동반 질환, 생활 방식, 약물 및 임상 매개변수에 대한 데이터를 얻습니다. 산부인과 전문의는 잠재적으로 자격이 있는 비 SLE 과목에 쉽게 접근할 수 있으며 모집을 용이하게 할 것입니다. 대유행에도 불구하고 조사관은 SLE 및 비 SLE 임신 환자를 모집하는 데 문제가 없을 것으로 예상합니다. 산전 관리 및 출산을 위한 입원은 최악의 대유행 상황에서도 유지되는 필수 의료 서비스이기 때문입니다. 임산부 SLE 여성은 연구 프로젝트(예: LEGACY 참여율은 97%). 조사관은 일상적인 임신 방문으로 평가를 예약하여 피험자를 수용할 것입니다. 병원 감염 COVID-19의 위험을 최소화하기 위해 엄격한 안전 조치가 시행됩니다.
3. 산모와 자손의 HCQ 수준 앞서 언급한 바와 같이 핵심 팀원이 이미 전혈 HCQ 정량 분석 ​​방법을 개발했으며 검증 과정에 있습니다(자세한 내용은 www.agilent.com 참조). 일단 검증되면 이 방법은 전체 임상 이식을 위한 규제 프로세스를 거치고 치료 약물 모니터링을 위한 승인을 받게 됩니다. 요컨대, 이 새로운 방법론은 단백질 침전 추출과 Agilent Captiva EMR-Lipid clean-up으로 준비된 전혈 시료를 사용하고 삼중 사중극자 액체 크로마토그래피 질량 분석법으로 분석합니다. 이 방법은 HCQ 수준에 대해 우수한 정량 정확도(100±5%)로 신뢰할 수 있는 솔루션을 제공했습니다. 산모의 전혈 샘플은 심장 초음파 검사 시 수집되며 제대혈 샘플은 분만 시 수집됩니다.
4. 심초음파 평가 GLS 평가를 포함한 심근 영상은 SLE 및 기준선 대조군에서 임신 20주 미만에 수행됩니다. SLE 그룹에서 심장 영상은 분만 후 최대 72시간까지 산후 즉시 산모와 새끼 모두에게 반복됩니다. 유사하게, APO가 있거나 없는 대조군에서 산후 72시간까지 산모와 새끼에게 심초음파 검사를 실시합니다. 경흉부 심초음파 검사는 산모의 SLE 및 APO 진단과 산모의 자가항체 상태에 대해 눈이 멀게 됩니다. , "Philips-Epiq7c" 기계 사용. 확립된 지침에 따라 이미지를 얻습니다.19 심초음파 검사는 RVH 출산 센터에서 분만 후 산모와 신생아의 머리맡에서 수행됩니다. 주목할 점은 LEGACY에 등록된 모든 임신부 SLE 여성이 RVH에서 분만한다는 것입니다. 담당 조사관은 완전한 2차원(2-D) 및 색상 흐름 도플러 평가를 포함하여 심실 기능의 기존 측정을 결정하기 위해 모체와 자손에 대한 포괄적인 심초음파 검사를 수행할 것입니다. LEVF는 Simpson의 방법을 사용하여 계산됩니다. 담당 조사관은 모든 전통적인 심초음파 평가에 대해 블라인드 검토를 수행합니다. 우심실(RV) 및 좌심실(LV) 용적의 3차원(3-D) 심초음파도 획득합니다. GLS는 2D 및 3D STE 소프트웨어(즉, TomTec 아레나). 스트레인 평가를 위해 적절한 이미징 평면의 수축기말에서 심내막 경계를 추적합니다. 피크 GLS는 평균 2회 연속 심장 주기를 사용하여 소프트웨어에 의해 측정됩니다. 관찰자 내 클래스 내 상관 계수(ICC)를 계산하기 위해 측정을 두 번 반복합니다. 조사관은 관찰자 간 ICC를 계산하기 위해 맹목적으로 STE 평가를 검토합니다.

통계 분석

1. 산모 및 신생아 GLS에 대한 태반 매개 APO의 영향(목표 1) SLE 산모에서 조사관은 임신 초기와 산후 GLS를 비교할 것입니다. 연구자들은 임신 초기와 산후 모두에서 APO 유무에 관계없이 SLE의 GLS를 추가로 비교할 것입니다. 조사관은 또한 GLS가 SLE에서 대조군과 임신 초기 및 산후에 다른지 여부를 결정하여 APO 상태에 대해 계층화합니다.

   자손에서 조사관은 APO가 있는 어머니에게서 태어난 아동과 APO가 없는 어머니에게서 태어난 아동의 평균 GLS를 비교하여 어머니의 SLE 상태에 대해 계층화합니다. 그룹 간 GLS를 비교하기 위해 조사자는 평균(표준 편차 포함) 및 중앙값(사분위수 범위 포함)을 계산합니다. 그룹 간의 비교는 데이터 분포에 따라 Student's t-test(평균) 또는 Mann Whitney U 테스트(중앙값)를 사용하여 수행됩니다.

2. 모체 자가항체 및 신생아 GLS(목표 2) SLE 자손에서 조사관은 모체 자가항체(각각 항-Ro/La 및 aPL 평가)에 노출된 사람들과 노출되지 않은 자손 사이에서 GLS가 다른지 결정할 것입니다. 조사관은 HCQ 제대혈 수준의 사분위수별 계층화를 조사할 것입니다. 그룹 간의 비교는 데이터 분포에 따라 Student's t-test(평균) 또는 Mann Whitney U 테스트(중앙값)를 사용하여 수행됩니다.

3. 산모 및 제대혈 HCQ 수준과 산모 및 신생아 GLS의 연관성(목표 3) SLE 산모에서 조사관은 GLS를 종속 변수로, 산모 HCQ 수준을 독립 변수로 사용하여 단변량 선형 회귀 분석을 수행합니다. 조사관은 회귀 분석에 2차 항을 추가하여 J-곡선 관계의 가능성을 평가하고 두 모델(2차 항 포함 및 제외)에 대한 적합도를 결정합니다. 민감도 분석에서 조사관은 누적 HCQ 약물 노출이 GLS에 미치는 영향을 조사할 것입니다.

   자손에서 조사관은 GLS를 종속 변수로, 코드 HCQ 수준을 독립 변수로 사용하여 단변량 선형 회귀 분석을 수행합니다. 조사관은 또한 회귀 분석에 2차 항을 추가하여 J-곡선 관계의 가능성을 평가하고 두 모델(2차 항 포함 및 제외)에 대한 적합도를 결정합니다. 민감도 분석에서 조사관은 항-Ro/La 및 aPL 항체가 없는 SLE 어머니에게서 태어난 신생아로 분석을 제한할 것입니다. 조사관은 또한 임신 중 누적 산모 HCQ 약물 노출이 신생아 GLS에 미치는 영향을 조사할 것입니다.

4. 검정력 계산 이전 연구의 평균 GLS 및 표준 편차의 추정치를 기반으로 제안된 샘플 크기를 통해 연구자는 모든 그룹(APO가 있거나 없는 SLE 그룹 간 포함)을 비교할 때 최소 -2.2%의 평균 GLS 차이를 감지할 수 있습니다. APO 발생률을 30%로 가정), 검정력은 0.80이고 양면 알파는 0.05입니다.

이 연구는 SLE 여성과 CVD 위험이 높은 자손의 초기 위험 계층화를 위한 새로운 접근 방식으로 이어질 것입니다. 위험이 가장 큰 사람을 식별하는 것은 예방 전략을 구현하고 수정 가능한 CVD 위험 요인을 최적으로 관리하는 데 중요합니다. 연구 결과는 SLICC Inception Cohort의 데이터를 사용하여 임신 이력을 설명하는 SLE 특정 CVD 위험 예측 도구를 개발하려는 노력을 알려줄 것입니다. 모계 자가항체가 자손의 무증상 심장 질환과 관련이 있다는 것을 결정하는 것은 기계적인 경로에 대한 통찰력을 제공할 뿐만 아니라 HCQ와 같은 치료제를 검사하고 장기적인 CVD 위험을 줄이기 위한 관리를 개선할 수 있는 기회를 제공할 것입니다. 이 연구는 임신 중 HCQ 수치 모니터링의 중요성을 강조할 것입니다. 사실상 모든 SLE 임신(및 다수의 류마티스 관절염 및 기타 류마티스 질환 임신)이 HCQ에 노출되기 때문에 이 연구는 류마티스 질환이 있는 임산부의 여러 모집단에서 향후 연구 수행을 알리는 중요한 데이터를 제공할 것입니다. 새로운 발견은 다른 고위험 임신 집단과 매우 관련이 있습니다. 심근 긴장은 심장 침범의 민감한 지표일 뿐만 아니라 잠재적으로 민감한 결과 측정, 치료에 반응하는 것으로 입증될 수 있습니다. 따라서 이 연구의 결과는 향후 임상 시험 수행에 도움이 될 수 있으며 방법론은 다른 류마티스 질환(예: 전신 경화증). SLE(CaNIOS) 및 SLICC의 개선된 결과를 위한 캐나다 네트워크와의 조사관의 긴밀한 연결을 통해 조사관은 SLE의 생식 및 심혈관 결과를 개선하기 위한 추가 연구를 확립하는 데 국내 및 국제적으로 방법을 이끌 수 있습니다.