В основе вопроса - эхокардиография с отслеживанием спеклов у матерей с волчанкой и их потомства

Женщины с СКВ имеют высокий риск плацентарно-опосредованных неблагоприятных исходов беременности (АПО), включая гестационную гипертензию, преэклампсию, эклампсию, малый вес новорожденных, отслойку плаценты и мертворождение. Предполагается, что высокие уровни циркулирующих антиангиогенных факторов, плацентарных микрочастиц и других растворимых медиаторов вызывают дисфункцию эндотелия и приводят к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) у женщин с апоплексическим анемией. У женщин с СКВ сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти, на которую приходится почти половина всех смертей. До сих пор исследования не смогли определить причину увеличения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с СКВ, несмотря на учет активности болезни, повреждений и лекарств. . Учитывая огромное бремя сердечно-сосудистых заболеваний при СКВ, непостижимо, что до настоящего времени никто не исследовал всесторонне взаимосвязь между АПО и риском сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с СКВ.

Важно отметить, что потомство матерей с плацентарно-опосредованными осложнениями также имеет повышенный риск ССЗ, а у потомства с СКВ внутриутробное воздействие материнских аутоантител может дополнительно способствовать повышенному риску ССЗ.

Гидроксихлорохин (HCQ), краеугольный камень в лечении СКВ, может предотвратить обострение СКВ во время беременности и снизить риск развития атеросклероза. Однако HCQ может оказывать кардиотоксическое действие. Дозирование гидроксихлорохина осуществляется по весу, но, что удивительно, в Канаде почти не ведется мониторинг уровня наркотиков, хотя ключевые лидеры общественного мнения в США и Европе все чаще отстаивают его. Отсутствие мониторинга уровня препарата вызывает особую озабоченность во время беременности, учитывая потенциальные риски для матери и ребенка в отношении неблагоприятных исходов, связанных с недостаточной дозировкой или потенциальной передозировкой. Частота и распространенность кардиотоксичности гидроксихлорохина неизвестна, и, вероятно, это осложнение, которое не диагностируется, поскольку пациенты не проходят систематического скрининга. Кроме того, данные срочно необходимы для решения проблемы сердечной безопасности у новорожденных, подвергшихся воздействию HCQ.

Чтобы оценить сердечную функцию (то есть сокращение и расслабление миокарда), исследователи будут использовать глобальную продольную деформацию (GLS), измеренную с помощью спекл-трекинговой эхокардиографии (STE). GLS имеет более высокую прогностическую ценность по сравнению с традиционными показателями, такими как фракция выброса левого желудочка (LVEF), для прогнозирования серьезных неблагоприятных сердечных событий и предоставляет дополнительную прогностическую информацию, выходящую за рамки традиционных инструментов стратификации риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, GLS, оцениваемый с помощью STE, наиболее последовательно выявлял ранние изменения миокарда во время терапии и, по-видимому, является лучшим показателем ранней кардиотоксичности лекарств, предсказывая будущее снижение ФВ ЛЖ или сердечную недостаточность.

Исследователи проверят гипотезу о том, что женщины с СКВ с АПО имеют более высокую частоту нарушенной деформации миокарда по сравнению с женщинами с СКВ без АПО. Исследователи также оценят гипотезу о том, что воздействие материнских аутоантител во время беременности (т.е. анти-Ro/La и aPL) связано с нарушением напряжения миокарда у новорожденных (по сравнению с новорожденными, не подвергавшимися воздействию). Другая гипотеза состоит в том, что уровни HCQ матери и пуповины коррелируют с нарушением напряжения миокарда у матерей и новорожденных соответственно, потенциально следуя зависимости J-кривой (т.е. более низкие уровни HCQ не обеспечивают кардиозащиту от материнских аутоантител, а более высокие уровни HCQ приводят к кардиотоксичности).

Основные цели. Используя STE, исследователи: 1) оценят влияние плацентарных осложнений на деформацию миокарда матери и новорожденного, 2) определят влияние материнских аутоантител на деформацию миокарда новорожденного, 3) оценят, являются ли уровни HCQ матери и пуповины повышенными. связаны с перенапряжением миокарда матери и новорожденного.

Основные результаты: Исследователи разработают: 1) инновационные подходы к стратификации риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с СКВ, 2) новые инструменты для выявления субклинического поражения сердца у потомства, подвергшегося внутриутробному воздействию апо, материнских аутоантител и/или HCQ, 3) HCQ стратегии скрининга кардиотоксичности у женщин с СКВ и их потомства, а также 4) новые подходы к мониторингу терапевтических препаратов для оценки эффективности и безопасности ГХ во время беременности. Кроме того, знания, полученные в ходе этого исследования, позволят исследователям дополнительно оценить влияние АПО на другие беременности с высоким риском.

Методы:

1. Пациенты с СКВ. Во время исходного посещения биобанка «Волчанка при беременности» (НАСЛЕДИЕ) исследователь наберет 30 беременных женщин с СКВ, без предшествующей истории плацентарно-опосредованной АПО и без ранее существовавших сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии и не- гестационного диабета, которые образуют «группу СКВ». LEGACY включает все внутриматочные одноплодные беременности до 16-й недели гестации у женщин с СКВ в возрасте 18-45 лет, независимо от проявлений СКВ, уровня активности заболевания и медикаментозного воздействия. На исходном уровне исследователь собирает подробные данные о материнской демографии, акушерском анамнезе, сопутствующих заболеваниях, образе жизни, активности СКВ и мерах повреждения, а также о лекарствах, включая подробную информацию об использовании HCQ. LEGACY также измеряет данные о соответствующих клинических параметрах (например, кровяное давление, случайное соотношение белок/креатинин в моче и т. д.) и материнские аутоантитела (например, АПЛ, анти-Ро/Ла). Кроме того, образцы (сыворотка, плазма, ДНК) хранятся в биобанке Научно-исследовательского института Центра здоровья Университета Макгилла. Пациентки повторно осматриваются исследователем во 2-м (между 20-24 нед) и 3-м (между 30-34 нед) триместрах, а также в послеродовом периоде (8-12 нед после родов). Во время этих посещений обновляется клиническая информация и устанавливается наличие плацентарно-опосредованного АПО в соответствии с принятыми международными определениями.
2. Пациенты без СКВ Исследователи наберут 3 группы женщин без СКВ с одноплодной беременностью, без ранее существовавших сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, негестационного диабета, без предшествующего плацентарно-опосредованного АПО в анамнезе и сопоставимых по возрасту и этнической принадлежности с женщинами с СКВ 1:1. . Первая группа, «базовая контрольная группа», будет состоять из 30 беременных женщин со сроком гестации менее 16 недель, набранных во время их визита в первый триместр в акушерскую клинику Королевской больницы Виктории (RVH). Исследователи также выявят 30 женщин с плацентарно-опосредованным АПО, а также 30 женщин без какого-либо плацентарно-опосредованного АПО при поступлении для наблюдения, родов и/или сразу после родов в родильном доме RVH. Эти женщины соответственно составят «контрольную группу с АПО» и «контрольную группу без АПО». Для всех субъектов, не страдающих СКВ, исследователи получат данные о материнской демографии, акушерском анамнезе, сопутствующих заболеваниях, образе жизни, лекарствах и клинических параметрах, как и для субъектов LEGACY. Специалист по акушерству имеет легкий доступ к потенциально подходящим субъектам, не страдающим СКВ, и облегчит набор. Несмотря на пандемию, исследователи не предвидят проблем с набором беременных с СКВ и без СКВ, поскольку дородовой уход и госпитализация перед родами являются важными медицинскими услугами, предоставляемыми даже в самые тяжелые периоды пандемии. Беременные женщины с СКВ очень заинтересованы в участии в исследовательских проектах (например, в Уровень участия LEGACY составляет 97%). Исследователи будут размещать предметы, планируя оценки с обычными посещениями беременных. Будут приняты строгие меры безопасности, чтобы свести к минимуму риск внутрибольничного COVID-19.
3. Уровни HCQ у матерей и потомства Как упоминалось ранее, ключевой член команды уже разработал и находится в процессе проверки метода количественного анализа цельной крови HCQ (подробности на сайте www.agilent.com). После утверждения этот метод пройдет процедуру регулирования для его полной клинической имплантации и одобрения для мониторинга терапевтических препаратов. Короче говоря, в этой новой методологии используются образцы цельной крови, приготовленные путем экстракции белковых осадков с последующей очисткой Agilent Captiva EMR-Lipid, а затем проанализированные с помощью масс-спектрометрии с тройной квадрупольной жидкостной хроматографией. Этот метод обеспечил надежное решение с превосходной точностью количественного определения (100 ± 5%) уровней HCQ. Образцы цельной крови матери будут взяты во время эхокардиографии, а образцы пуповинной крови будут получены во время родов.
4. Эхокардиографическая оценка Визуализация миокарда, включая оценку GLS, будет выполняться на сроке менее 20 недель беременности в группе с СКВ и контрольной группе. В группе СКВ визуализацию сердца будут повторять как у матерей, так и у потомства сразу после родов, до 72 часов после родов. Точно так же в контрольных группах с АПО и без него эхокардиография будет проводиться у матерей и потомства до 72 часов после родов. , используя машину "Philips-Epiq7c". Изображения будут получены в соответствии с установленными правилами.19 Эхокардиография будет проводиться у постели матери и новорожденного после родов в родильном доме RVH. Следует отметить, что все беременные женщины с СКВ, включенные в программу LEGACY, рожают в РРБ. Ответственный исследователь проведет всестороннее эхокардиографическое обследование матерей и детей, чтобы определить стандартные показатели функции желудочков, включая полную двухмерную (2-D) и цветовую допплеровскую оценку. LEVF будет рассчитываться с использованием метода Симпсона. Ответственный исследователь проведет слепой обзор всех традиционных эхокардиографических оценок. Также будет получена трехмерная (3-D) эхокардиография объемов правого желудочка (ПЖ) и левого желудочка (ЛЖ). GLS будет измеряться с использованием программного обеспечения 2-D и 3-D STE (т.е. ТомТек Арена). Для оценки напряжения будет прослеживаться граница эндокарда в конечной систоле в соответствующей плоскости визуализации. Пиковая GLS будет измеряться программным обеспечением с использованием среднего значения 2 последовательных сердечных циклов. Измерения будут повторяться дважды для расчета внутриклассового коэффициента корреляции внутри наблюдателя (ICC). Исследователь вслепую просматривает оценки STE, чтобы рассчитать ICC между наблюдателями.

Статистический анализ

1. Влияние плацентарно-опосредованного АПО на GLS матери и новорожденного (цель 1) У матерей с СКВ исследователи будут сравнивать GLS на ранних сроках беременности и в послеродовом периоде. В дальнейшем исследователи будут сравнивать GLS при СКВ с АПО и без него, как на ранних сроках беременности, так и в послеродовом периоде. Исследователи также определят, отличается ли GLS при СКВ по сравнению с контрольной группой на ранних сроках беременности и в послеродовом периоде, стратифицируя по статусу АПО.

   У потомства исследователи будут сравнивать средний GLS у детей, рожденных от матерей с АПО, и у детей, рожденных от матерей без АПО, стратифицируя по материнскому статусу СКВ. Чтобы сравнить GLS между группами, исследователи рассчитывают среднее значение (со стандартным отклонением) и медиану (с межквартильным размахом). Сравнения между группами будут выполняться с использованием t-критерия Стьюдента (для средних значений) или U-критерия Манна-Уитни (для медиан), в зависимости от распределения данных.

2. Материнские аутоантитела и неонатальный GLS (цель 2) У потомства СКВ исследователи определят, отличается ли GLS среди тех, кто подвергался воздействию материнских аутоантител (оценка соответственно анти-Ro/La и aPL) по сравнению с потомством, не подвергшимся воздействию. Исследователи изучат стратификацию по квартилям уровней HCQ в пуповинной крови. Сравнения между группами будут выполняться с использованием t-критерия Стьюдента (для средних значений) или U-критерия Манна-Уитни (для медиан), в зависимости от распределения данных.

3. Ассоциация уровней HCQ матери и пуповинной крови с GLS матери и новорожденного (цель 3) У матерей с СКВ исследователи проведут одномерный линейный регрессионный анализ с GLS в качестве зависимой переменной и уровнями HCQ у матери в качестве независимой переменной. Исследователи оценят возможность связи J-образной кривой, добавив квадратичный член в регрессионный анализ, и определят соответствие обеих моделей (с квадратичным членом и без него). В анализе чувствительности исследователи изучат влияние кумулятивного воздействия препарата HCQ на GLS.

   В потомстве исследователи проведут одномерный линейный регрессионный анализ с GLS в качестве зависимой переменной и уровнями HCQ в пуповине в качестве независимой переменной. Исследователи также оценят возможность связи J-образной кривой, добавив квадратичный член к регрессионному анализу и определив степень соответствия обеих моделей (с квадратичным членом и без него). При анализе чувствительности исследователи ограничат анализ новорожденными, рожденными от матерей с СКВ без антител к Ro/La и aPL. Исследователи также изучат влияние кумулятивного воздействия препарата HCQ на мать во время беременности на неонатальный GLS.

4. Расчет мощности Основываясь на оценках среднего GLS и стандартных отклонений из предыдущих исследований, предлагаемый размер выборки позволит исследователям обнаружить разницу в среднем GLS не менее -2,2% при сравнении любых групп (в том числе между группами СКВ с и без АПО, предполагая, что частота АПО составляет 30%), с мощностью 0,80 и двусторонней альфой 0,05.

Это исследование приведет к новому подходу к ранней стратификации риска у женщин с СКВ и их потомства с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Выявление тех, кто подвергается наибольшему риску, имеет решающее значение для реализации профилактических стратегий и оптимального управления поддающимися изменению факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Полученные данные послужат основой для разработки инструмента прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний для СКВ с учетом анамнеза беременности с использованием данных начальной когорты SLICC. Определение того, что материнские аутоантитела связаны с субклиническим сердечным заболеванием у потомства, не только даст представление о механистических путях, но и даст возможность изучить терапевтические агенты, такие как HCQ, и улучшить лечение для снижения долгосрочного риска сердечно-сосудистых заболеваний. Это исследование подчеркнет важность мониторинга уровня HCQ во время беременности. Поскольку практически все беременные с СКВ (и большое количество беременных с ревматоидным артритом и другими ревматическими заболеваниями) подвергаются воздействию гидроксихлорохина, это исследование предоставит важные данные для проведения будущих исследований в нескольких популяциях беременных женщин с ревматическими заболеваниями. Новые результаты будут иметь большое значение для других групп населения с высоким риском беременности. Напряжение миокарда может оказаться не только чувствительным маркером поражения сердца, но и потенциально чувствительным показателем исхода, поддающимся терапии. Таким образом, результаты этого исследования могут помочь в проведении будущих клинических испытаний, а методология может быть применима для оценки субклинического поражения сердца при других ревматических заболеваниях (например, системный склероз). Тесные связи исследователей с Канадской сетью по улучшению исходов при СКВ (CaNIOS) и SLICC позволят исследователям стать лидерами на национальном и международном уровнях в проведении дальнейших исследований по улучшению репродуктивных и сердечно-сосудистых исходов при СКВ.