A dolog középpontjában – Foltos nyomkövető echokardiográfia lupus anyáknál és utódaiknál

Az SLE-ben szenvedő nőknél nagy a kockázata a placenta által közvetített káros terhességi kimeneteleknek (APO), beleértve a terhességi magas vérnyomást, a preeclampsiát, az eklampsziát, a terhességi korhoz képest kicsi (SGA) újszülöttet, a placenta leválást és a halvaszületést. Feltételezik, hogy a keringő antiangiogén faktorok, a placenta mikrorészecskék és más oldható mediátorok magas szintje endothel diszfunkciót okoz, és szív- és érrendszeri betegségekhez (CVD) vezet az APO-ban szenvedő nőknél. Az SLE-ben szenvedő nőknél a szív- és érrendszeri betegségek a vezető halálokok, az összes halálozás csaknem felét teszik ki. Eddig a tanulmányok nem tudták azonosítani a megnövekedett szív- és érrendszeri betegségek okát az SLE-s nőknél, annak ellenére, hogy az SLE-betegség aktivitását, károsodását és gyógyszeres kezelését magyarázzák. . Tekintettel a CVD óriási terhére SLE-ben, felfoghatatlan, hogy a mai napig senki sem vizsgálta átfogóan az APO és a CVD kockázata közötti kapcsolatot az SLE-s nőknél.

Fontos, hogy a placenta által közvetített szövődményekben szenvedő anyák utódainál is megnövekedett a szív- és érrendszeri betegségek kockázata, és az SLE-utódokban az anyai autoantitestek méhen belüli expozíciója tovább növelheti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát.

A hidroxiklorokin (HCQ), az SLE kezelésének alapköve, megelőzheti az SLE fellángolását a terhesség alatt, és csökkenti az APO kockázatát. A HCQ azonban kardiotoxicitást okozhat. A HCQ adagolása súly alapján történik, de meglepő módon Kanadában szinte egyáltalán nem létezik gyógyszerszint-ellenőrzés, bár az Egyesült Államok és Európa kulcsfontosságú véleményformálói egyre inkább támogatják. A gyógyszerszint monitorozásának hiánya különösen a terhesség alatt aggasztó, tekintettel az anyára és a magzatra gyakorolt ​​lehetséges kockázatokra az alul- vagy potenciális túladagolással kapcsolatos káros következmények miatt. A HCQ kardiotoxicitás előfordulási gyakorisága és prevalenciája nem ismert, és valószínűleg aluldiagnosztizált szövődmény, mivel a betegeket nem szűrik szisztematikusan. Ezenkívül sürgősen adatokra van szükség a HCQ-nak kitett újszülöttek szívbiztonságának kezeléséhez.

A szívműködés (azaz a szívizom összehúzódása és relaxációja) értékeléséhez a kutatók globális longitudinális feszültséget (GLS) használnak, amelyet foltkövető echokardiográfiával (STE) mérnek. A GLS jobb prognosztikai értékkel rendelkezik, mint a hagyományos mérések, mint például a bal kamra ejekciós frakció (LVEF) a jelentős nemkívánatos szívesemények előrejelzésében, és inkrementális prognosztikai információkat ad a hagyományos CVD kockázati rétegződési eszközökön túl. Ezen túlmenően, az STE által értékelt GLS a legkövetkezetesebben észlelte a szívizom korai elváltozásait a terápia során, és úgy tűnik, hogy a legjobb mérőszáma a korai gyógyszeres kardiotoxicitásnak, előre jelezve az LVEF vagy a szívelégtelenség jövőbeni csökkenését.

A kutatók azt a hipotézist tesztelik, hogy az APO-ban szenvedő SLE-s nőknél nagyobb gyakorisággal fordulnak elő károsodott szívizom-húzódások, mint az APO-val nem rendelkező SLE-s nőknél. A kutatók értékelni fogják azt a hipotézist is, hogy az anyai autoantitestek terhesség alatti expozíciója (azaz anti-Ro/La és aPL) összefüggésbe hozható az újszülötteknél a szívizom feszültségének károsodásával (a nem exponált újszülöttekkel szemben). Egy másik hipotézis az, hogy az anyai és a köldökzsinór HCQ-szintjei korrelálnak az anyák és az újszülöttek károsodott szívizom-törzsével, potenciálisan a J-görbe kapcsolatát követően (pl. alacsonyabb HCQ-szintek, amelyek nem védik a szívet az anyai autoantitestekkel szemben, és a magasabb HCQ-szintek kardiotoxicitáshoz vezetnek).

Elsődleges célok: STE alkalmazásával a vizsgálók: 1) Felmérik a placenta által közvetített szövődmények hatását az anyai és újszülöttkori szívizom törzsre, 2) Meghatározzák az anyai autoantitestek hatását az újszülött szívizom törzsre, 3) értékelik, hogy az anyai és a köldökzsinór HCQ szintje megfelelő-e. anyai és újszülöttkori szívizom feszültséggel járnak együtt.

Elsődleges eredmények: A vizsgálók a következőket dolgozzák ki: 1) Innovatív kockázati rétegződési megközelítések SLE-s nők CVD-jére, 2) új eszközök a szubklinikai szívbetegség azonosítására olyan utódok esetében, akik méhen belül APO-nak, anyai autoantitesteknek és/vagy HCQ-nak vannak kitéve, 3) HCQ. kardiotoxicitási szűrési stratégiák SLE-s nőkben és utódokban, és 4) Új terápiás gyógyszermonitorozási megközelítések a HCQ terhesség alatti hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozóan. Ezen túlmenően a tanulmány által megszerzett ismeretek lehetővé teszik a vizsgáló számára, hogy tovább értékelje az APO hatásait más magas kockázatú terhességekben.

Mód:

1. SLE-ben szenvedő betegek A Lupus in Terhességben (ÖRÖKSÉG) Biobank kiindulási vizitje idején a vizsgáló 30 SLE-s terhes nőt vesz fel, akiknek előzetesen nem szerepeltek placenta által közvetített APO-ban, és nem fordult elő CVD, magas vérnyomás és nem terhességi cukorbetegség, amely az "SLE csoportot" fogja alkotni. A LEGACY magában foglalja az összes méhen belüli egyszeri terhességet, a 16. terhességi hét előtt SLE-s nőknél, 18-45 éves korig, függetlenül az SLE-betegség megnyilvánulásaitól, a betegség aktivitásának szintjétől és a gyógyszeres kezeléstől. Kiinduláskor a vizsgáló részletes adatokat gyűjt az anyai demográfiai adatokról, a szülészeti anamnézisről, a társbetegségekről, az életmódról, az SLE aktivitásról és a károsodás mértékéről, valamint a gyógyszerekről, beleértve a HCQ használatára vonatkozó részletes információkat is. A LEGACY a releváns klinikai paraméterekre vonatkozó adatokat is méri (pl. vérnyomás, véletlenszerű vizelet fehérje/kreatinin arány stb.) és anyai autoantitestek (pl. aPL, anti-Ro/La). Ezenkívül a mintákat (szérum, plazma, DNS) biobankba helyezik a McGill Egyetem Egészségügyi Központ Kutatóintézetében. A betegeket a 2. (20-24 hét között) és a 3. (30-34 hét között) trimeszterben, valamint a szülés utáni időszakban (8-12 héttel a szülés után) újraértékeli a vizsgáló. Ezeken a látogatásokon frissítik a klinikai információkat, és az elfogadott nemzetközi definíciók szerint megállapítják a placenta által közvetített APO előfordulását.
2. SLE-ben nem szenvedő betegek A vizsgálók 3 csoportot vesznek fel olyan nem SLE-s nőkből, akiknek egyszeri terhességük volt, nem volt szív- és érrendszeri betegségük, magas vérnyomásuk, nem terhességi cukorbetegségük, sem placenta által közvetített APO-ban szenvedtek, és életkoruk és etnikai hovatartozásuk 1:1 arányban illeszkedik az SLE-s nőkhöz. . Az első csoport, az "alapvonal kontrollcsoport" 30 terhes nőből áll, akiknek a terhességi hetében nem volt kevesebb, mint 16 hétnél, akiket a Royal Victoria Hospital (RVH) szülészeti klinikáján tett első trimeszterbeli látogatásuk során vettek fel. A nyomozók 30 placenta által közvetített APO-ban szenvedő nőt, valamint 30 placenta által közvetített APO-ban nem szenvedő nőt azonosítanak a megfigyelés, a szülés és/vagy a közvetlenül a szülés utáni időszakban az RVH születési központjában. Ezek a nők alkotják az „APO-val rendelkező kontrollcsoportot”, illetve az „APO nélküli kontrollcsoportot”. Minden nem SLE alany esetében a vizsgálók adatokat szereznek az anyai demográfiai adatokról, a szülészeti anamnézisről, a társbetegségekről, az életmódról, a gyógyszerekről és a klinikai paraméterekről, hasonlóan a LEGACY alanyokhoz. A szülészeti szakorvos könnyen hozzáférhet a potenciálisan jogosult nem SLE alanyokhoz, és megkönnyíti a toborzást. A világjárvány ellenére a vizsgálók nem számolnak problémákkal az SLE-s és nem SLE-s terhes betegek toborzásával kapcsolatban, mivel a terhesgondozás és a szüléshez szükséges kórházi kezelés elengedhetetlen egészségügyi szolgáltatások, amelyeket a világjárvány legrosszabb idején is fenntartanak. A terhes SLE nők nagyon motiváltak a kutatási projektekben való részvételre (pl. LEGACY részvételi arány 97%). A vizsgálók a vizsgálatokat rutin terhességi vizitekkel ütemezve alkalmazzák az alanyokat. Szigorú biztonsági intézkedéseket foganatosítanak a nozokomiális COVID-19 kockázatának minimalizálása érdekében.
3. HCQ-szintek anyákban és utódokban Mint korábban említettük, a csapat egyik kulcsfontosságú tagja már kidolgozott és validálás alatt áll a teljes vér HCQ kvantitatív elemzésére (részletek a www.agilent.com oldalon). A validálást követően ez a módszer átmegy a szabályozási folyamaton a teljes klinikai beültetés és a terápiás gyógyszer-monitoring jóváhagyása érdekében. Röviden, ez az új módszertan fehérjecsapadék-extrakcióval, majd Agilent Captiva EMR-Lipid tisztítással előállított teljes vérmintákat használ, majd tripla kvadrupol folyadékkromatográfiás tömegspektrometriával elemzi. Ez a módszer megbízható megoldást nyújtott kiváló mennyiségi pontossággal (100±5%) a HCQ szintekre. Az anyai teljes vérmintát az echokardiográfia során, a köldökzsinórvért a szüléskor veszik.
4. Echokardiográfiás értékelés A szívizom képalkotó vizsgálatát, beleértve a GLS-vizsgálatot is, a terhesség 20. heténél kevesebben végzik el az SLE-ben és a kiindulási kontrollcsoportban. Az SLE csoportban a szív-leképezést mind az anyáknál, mind az utódoknál megismétlik a szülés utáni időszakban, akár 72 órával a szülés után. Hasonlóképpen az APO-val és anélkül végzett kontrollcsoportokban az anyák és az utódok echokardiográfiáját a szülés utáni 72 óráig végezzük. A transzthoracalis echokardiográfiát egy vizsgáló végzi, akit vak az anyai SLE és APO diagnózisa, valamint az anyai autoantitestek állapota tekintetében. , "Philips-Epiq7c" géppel. A képek a megállapított irányelvek szerint készülnek.19 Anyáknál és újszülötteknél az RVH szülészeti központjában történő szülés után az ágy mellett végezzük az echokardiográfiát. Megjegyzendő, hogy a LEGACY programba beiratkozott valamennyi terhes SLE nő az RVH-n szül. A felelős vizsgáló átfogó echokardiográfiás vizsgálatot végez az anyákon és az utódokon, hogy meghatározza a kamrai funkció hagyományos méréseit, beleértve a teljes 2-dimenziós (2-D) és a color flow-Doppler értékelést. A LEVF kiszámítása Simpson módszerével történik. A felelős vizsgáló elvégzi az összes hagyományos echokardiográfiás értékelés vak áttekintését. A jobb kamra (RV) és a bal kamra (LV) térfogatának 3-dimenziós (3-D) echokardiográfiája is készül. A GLS mérése 2-D és 3D STE szoftverrel történik (pl. TomTec Arena). A feszültség kiértékeléséhez az endokardiális határvonalat nyomon követjük a szisztolé végén a megfelelő képalkotó síkban. A GLS csúcsértékét a szoftver átlagosan 2 egymást követő szívciklus segítségével méri. A méréseket kétszer meg kell ismételni a megfigyelőn belüli osztályon belüli korrelációs együttható (ICC) kiszámításához. A vizsgáló vakon felülvizsgálja az STE-értékeléseket, hogy kiszámítsa a megfigyelők közötti ICC-t.

statisztikai elemzések

1. A méhlepény által közvetített APO hatása az anyai és újszülöttkori GLS-re (1. cél) SLE-s anyáknál a vizsgálók összehasonlítják a korai terhesség és a szülés utáni GLS-t. A kutatók tovább fogják összehasonlítani a GLS-t SLE-ben APO-val és anélkül, mind a terhesség korai szakaszában, mind a szülés után. A kutatók azt is meghatározzák, hogy a GLS eltér-e az SLE-ben a kontrolloktól a terhesség korai szakaszában és a szülés után, rétegezve az APO státuszát.

   Az utódok esetében a kutatók az APO-ban szenvedő anyáktól született gyermekek átlagos GLS-jét hasonlítják össze az APO-val nem rendelkező anyáktól született gyerekekkel, rétegezve az anyai SLE-státuszt. A csoportok közötti GLS összehasonlításához a vizsgálók kiszámítják az átlagot (szórással) és a mediánt (interkvartilis tartománnyal). A csoportok közötti összehasonlítást Student-féle t-teszt (átlagok) vagy Mann Whitney U-teszt (mediánok) segítségével végezzük, az adatok eloszlásától függően.

2. Anyai autoantitestek és újszülöttkori GLS (2. cél) Az SLE utódokban a vizsgálók megállapítják, hogy a GLS különbözik-e az anyai autoantitesteknek (az anti-Ro/La és aPL értékelése) a nem exponált utódok között. A kutatók a köldökzsinórvér HCQ-szintjének kvartilis szerinti rétegződését vizsgálják. A csoportok közötti összehasonlítást Student-féle t-teszt (átlagok) vagy Mann Whitney U-teszt (mediánok) segítségével végezzük, az adatok eloszlásától függően.

3. Az anyai és köldökzsinórvér HCQ-szintjének asszociációja az anyai és újszülöttkori GLS-sel (3. cél) SLE-s anyáknál a vizsgálók egyváltozós lineáris regressziós analízist végeznek GLS-vel mint függő változóval és az anyai HCQ-szinttel független változóval. A kutatók felmérik a J-görbe kapcsolat lehetőségét egy másodfokú tag hozzáadásával a regressziós elemzéshez, és meghatározzák az illeszkedés jóságát mindkét modell esetében (másodfokú taggal és anélkül). Az érzékenységi elemzés során a kutatók feltárják a kumulatív HCQ gyógyszerexpozíció hatását a GLS-re.

   Utódok esetében a vizsgálók egyváltozós lineáris regressziós analízist végeznek, GLS-t használva függő változóként, és köldökzsinór HCQ-szintje független változóként. A kutatók a J-görbe kapcsolat lehetőségét is felmérik egy másodfokú tag hozzáadásával a regressziós elemzéshez, és meghatározzák az illeszkedés jóságát mindkét modell esetében (másodfokú taggal és anélkül). Az érzékenységi elemzés során a kutatók az elemzést azokra az újszülöttekre korlátozzák, akik olyan SLE-s anyáktól születtek, akiknél nincs anti-Ro/La és aPL antitest. A kutatók azt is megvizsgálják, hogy a terhesség alatti kumulatív anyai HCQ-expozíció milyen hatással van az újszülöttkori GLS-re.

4. Teljesítményszámítás Az átlagos GLS-re vonatkozó becslések és a korábbi tanulmányok standard eltérései alapján a javasolt mintanagyság lehetővé teszi a vizsgálók számára, hogy legalább -2,2%-os különbséget észleljenek az átlagos GLS-ben, ha bármely csoportot összehasonlítanak (beleértve az APO-val rendelkező és az APO nélküli SLE-csoportokat is, 30%-os APO előfordulását feltételezve, 0,80-as teljesítménnyel és 0,05-ös kétoldali alfa-értékkel.

Ez a kutatás új megközelítést fog kidolgozni az SLE-s nők és a szív- és érrendszeri betegségek magas kockázatának kitett utódok korai kockázati rétegzésére. A legnagyobb kockázatnak kitett személyek azonosítása kulcsfontosságú a megelőző stratégiák megvalósításához és a módosítható CVD kockázati tényezők optimális kezeléséhez. Az eredmények a SLICC Inception Cohort adatainak felhasználásával egy SLE-specifikus CVD-kockázat-előrejelző eszköz kifejlesztésére irányuló erőfeszítések alapjául szolgálnak, amelyek figyelembe veszik a terhesség történetét. Annak megállapítása, hogy az anyai autoantitestek összefüggésbe hozhatók-e az utódok szubklinikai szívbetegségével, nemcsak betekintést nyújt a mechanikai folyamatokba, hanem lehetőséget kínál a terápiás szerek, például a HCQ vizsgálatára, és javítja a kezelést a hosszú távú CVD-kockázat csökkentése érdekében. Ez a tanulmány rávilágít a HCQ-szintek figyelésének fontosságára a terhesség alatt. Mivel gyakorlatilag minden SLE-terhesség (és nagyszámú rheumatoid arthritises és más reumás betegségben szenvedő terhesség) ki van téve a HCQ-nak, ez a tanulmány kritikus adatokkal szolgál majd a reumás betegségben szenvedő terhes nők több populációján végzett további vizsgálatok elvégzéséhez. Az új eredmények nagyon relevánsak lesznek más magas kockázatú terhességi populációk számára. A myocardialis strain nemcsak a szívérintettség érzékeny markere, hanem a terápiára reagáló, potenciálisan érzékeny kimenetel mérésére is bizonyulhat. Így a tanulmány eredményei segíthetik a jövőbeni klinikai vizsgálatok elvégzését, és a módszertan alkalmazható lehet más reumás betegségekben (pl. szisztémás szklerózis). A vizsgálók szoros kapcsolata a Canadian Network for Improved Outcomes in SLE (CaNIOS) és a SLICC lehetővé teszi a vizsgáló számára, hogy nemzeti és nemzetközi szinten is vezető szerepet töltsön be az SLE reproduktív és kardiovaszkuláris kimenetelének javítását célzó további tanulmányok elkészítésében.