Étude de phase II sur l'association du durvalumab (MEDI4736) (inhibiteur PDL1) et de l'olaparib (inhibiteur PARP) dans le cholangiocarcinome avancé après chimiothérapie initiale et durvalumab (BIL-PPP)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans et espérance de vie>12 semaines
2. Poids : >30kg
3. Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique/non résécable prouvé histologiquement
4. Documentation de la maladie mesurable RECISTv1.1
5. Ne doit pas avoir eu de progression radiologique après 6 à 8 cycles de gemcitabine, de cisplatine et de durvalumab.

6. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les paramètres suivants :

   1. Hémoglobine ≥ 90 g/L (sans transfusion au cours des deux dernières semaines)
   2. Plaquettes ≥100 x 109/L (sans transfusion au cours des deux dernières semaines)
   3. Neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L (sans utilisation de G-CSF dans les 4 semaines précédant la première dose)
   4. ALT/AST <3x LSN, quelle que soit la présence de métastases hépatiques
   5. Bilirubine sérique ≤ 1,5x LSN sauf en cas de syndrome de Gilbert connu où la bilirubine totale doit être <4x LSN
   6. Albumine ≥ 25 g/L
   7. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m2 tel que calculé par l'équation de Cockcroft Gault
7. Capable d'avaler des médicaments oraux sans aucune difficulté ni antécédent médical associé à une malabsorption ou à toute condition pouvant avoir un impact sur l'observance ou l'absorption du traitement à l'étude.
8. Les femmes en âge de procréer doivent être soit totalement abstinentes, soit accepter d'utiliser au moins une méthode contraceptive très efficace (par exemple, pilule contraceptive orale, méthode barrière) pendant la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dose finale de l'étude. médicament. Ils doivent également avoir un bêta-hCG sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Les hommes non stériles et leurs partenaires féminines doivent également être totalement abstinents ou accepter d'utiliser au moins une méthode contraceptive très efficace (par exemple, pilule contraceptive orale, méthode barrière) pendant la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après. la dose finale du médicament à l'étude.
10. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
11. Capable de donner un consentement éclairé signé, qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenue du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation antérieure d'un inhibiteur de PARP.

2. Tous les EI liés au traitement antérieur doivent avoir atteint un grade 1 CTCAE v5 ou moins avant le début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique qui peuvent être de grade 2 ou moins.

   je. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation du médecin de l'étude.

   ii. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou olaparib ne peuvent être inclus qu'après consultation des responsables de l'étude.

3. Métastases symptomatiques ou progressives connues du SNC ou maladie leptoméningée. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles pour l'inclusion dans l'étude s'ils ont reçu un traitement > 4 semaines avant le début du traitement à l'étude et subissent une nouvelle IRM démontrant la stabilité de la maladie.
4. Patients présentant des infections chroniques ou actives sévères nécessitant des antibiotiques systémiques ou des antifongiques dans les deux semaines précédant le début du traitement d'essai.

5. L’un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants :

   1. Infarctus aigu du myocarde (IM) ≤ 6 mois avant l'inscription à l'étude
   2. Insuffisance cardiaque de classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA) dans les ≤ 6 mois suivant l'inscription
   3. Antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) dans les 6 mois suivant la première dose
6. Inscription simultanée à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle), ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
7. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
8. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'enquêteur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
9. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

10. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
    2. Patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.
    3. Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique.
    4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du médecin de l'étude.
    5. Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire.
11. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui pourraient limiter le respect des exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de survenir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit.

12. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive sauf :

    1. Tumeur maligne traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 2 ans avant la première dose d'IP et avec un faible risque potentiel de récidive.
    2. Cancer de la peau autre que le mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie.
    3. Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie.
13. Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle).
14. Antécédents d’immunodéficience primaire active.

15. Infection active connue par l'hépatite, anticorps positif contre le virus de l'hépatite C (VHC), antigène de surface du virus de l'hépatite B (VHB) (AgHBs) ou anticorps central du VHB (anti-HBc), lors du dépistage. Les participants ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anti-HBc et l'absence d'AgHBs) sont éligibles. Les participants positifs aux anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

    1. Participants co-infectés par le VHB et le VHC, ou co-infectés par le VHB et le VHD, à savoir : VHB positif (présence d'AgHBs et/ou d'anti HBcAb avec ADN du VHB détectable) ; ET
    2. VHC positif (présence d’anticorps anti-VHC) ; OU
    3. HDV positif (présence d'anticorps anti-HDV).
16. Connu pour avoir été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2 positifs) ou à une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, ou un test de tuberculose conformément à la pratique locale). Infection connue au VIH qui n’est pas bien contrôlée. Tous les critères suivants sont requis pour définir une infection par le VIH bien contrôlée : charge d'ARN viral indétectable depuis 6 mois, nombre de CD4+ > 500, aucun antécédent d'infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois et stable depuis au moins pendant au moins 6 mois avec les mêmes médicaments anti-VIH.

17. Utilisation actuelle ou antérieure d'un médicament immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisolone ou son équivalent.
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
18. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent une IP et jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'IP.19. Patientes enceintes ou allaitantes, ou patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie.

20. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.

21. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient n'est pas apte à participer à l'étude et il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.