Phase-II-Studie zur Kombination von Durvalumab (MEDI4736) (PDL1-Inhibitor) und Olaparib (PARP-Inhibitor) bei fortgeschrittenem Cholangiokarzinom nach anfänglicher Chemotherapie und Durvalumab (BIL-PPP)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre und Lebenserwartung>12 Wochen
2. Gewicht: >30kg
3. Histologisch nachgewiesenes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes/inoperables Cholangiokarzinom
4. Dokumentation der nach RECISTv1.1 messbaren Krankheit
5. Nach 6–8 Zyklen Gemcitabin, Cisplatin und Durvalumab darf es zu keiner radiologischen Progression gekommen sein

6. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Parameter:

   1. Hämoglobin ≥ 90 g/L (ohne Transfusion in den letzten zwei Wochen)
   2. Blutplättchen ≥100 x 109/L (ohne Transfusion in den letzten zwei Wochen)
   3. Neutrophile ≥ 1,0 x 109/l (ohne Verwendung von G-CSF in den 4 Wochen vor der ersten Dosis)
   4. ALT/AST <3x ULN, unabhängig vom Vorliegen von Lebermetastasen
   5. Serumbilirubin ≤ 1,5x ULN, außer bei bekanntem Gilbert-Syndrom, bei dem das Gesamtbilirubin <4x ULN sein muss
   6. Albumin ≥ 25 g/L
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
7. Kann orale Medikamente ohne Schwierigkeiten oder medizinische Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer Malabsorption oder anderen Erkrankungen schlucken, die sich auf die Compliance oder Absorption der Studienbehandlung auswirken könnten.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen entweder völlig abstinent sein oder sich bereit erklären, für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studie mindestens eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung (z. B. orale Verhütungspille, Barrieremethode) anzuwenden Medikamente. Außerdem müssen sie in den 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum-Beta-hCG-Wert aufweisen.
9. Nicht sterile Männer und ihre Partnerinnen müssen außerdem entweder völlig abstinent sein oder sich bereit erklären, während der Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate danach mindestens eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung (z. B. orale Verhütungspille, Barrieremethode) anzuwenden die endgültige Dosis der Studienmedikation.
10. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
11. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, einschließlich der Einhaltung der im Formular für die Einverständniserklärung (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen. Vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, ist eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten/gesetzlichen Vertreters und eine etwaige vor Ort erforderliche Genehmigung einzuholen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Verwendung eines PARP-Hemmers.

2. Alle früheren behandlungsbedingten UE müssen vor Beginn der Studienmedikation auf CTCAE v5 Grad 1 oder niedriger abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie, die Grad 2 oder niedriger sein können.

   ich. Patienten mit Neuropathie Grad ≥2 werden von Fall zu Fall nach Rücksprache mit dem Studienarzt untersucht.

   ii. Patienten mit irreversibler Toxizität, von deren Verschlimmerung durch die Behandlung mit Durvalumab oder Olaparib vernünftigerweise nicht auszugehen ist, dürfen nur nach Rücksprache mit den Studienleitern eingeschlossen werden.

3. Bekannte symptomatische oder fortschreitende ZNS-Metastasen oder leptomeningeale Erkrankung. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie >4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine Behandlung erhalten haben und eine wiederholte MRT-Untersuchung den Nachweis einer Krankheitsstabilität erbracht hat.
4. Patienten mit schweren chronischen oder aktiven Infektionen, die in den zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung systemische Antibiotika oder Antimykotika benötigen.

5. Einer der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren:

   1. Akuter Myokardinfarkt (MI) ≤6 Monate vor Studienanmeldung
   2. Herzinsuffizienzklasse III-IV der New York Heart Association (NYHA) innerhalb von ≤6 Monaten nach der Registrierung
   3. Vorgeschichte eines zerebralen Gefäßunfalls (CVA) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis
6. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
7. Strahlentherapiebehandlung von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
9. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

10. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.
    2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind.
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf.
    4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
    5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden können.
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankungen, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen könnten die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko unerwünschter Ereignisse erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

12. Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:

    1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweist.
    2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
    3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
13. Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).
14. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.

15. Bekannte aktive Hepatitis-Infektion, positiver Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) oder HBV-Kernantikörper (Anti-HBc) beim Screening. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Anti-HBc und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

    1. Teilnehmer, die mit HBV und HCV koinfiziert oder mit HBV und HDV koinfiziert sind, nämlich: HBV-positiv (Vorhandensein von HBsAg und/oder Anti-HBcAb mit nachweisbarer HBV-DNA); UND
    2. HCV-positiv (Vorhandensein von Anti-HCV-Antikörpern); ODER
    3. HDV-positiv (Vorhandensein von Anti-HDV-Antikörpern).
16. Es ist bekannt, dass Sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV-1/2-Antikörper) oder eine aktive Tuberkuloseinfektion getestet wurden (klinische Bewertung, die klinische Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde umfassen kann, oder Tuberkulosetests gemäß der örtlichen Praxis). Bekannte HIV-Infektion, die nicht gut kontrolliert wird. Alle folgenden Kriterien sind erforderlich, um eine gut kontrollierte HIV-Infektion zu definieren: nicht nachweisbare virale RNA-Last in den letzten 6 Monaten, CD4+-Anzahl von > 500, keine Vorgeschichte einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb der letzten 12 Monate und stabil für mindestens 1 Jahr mindestens 6 Monate lang dieselben Anti-HIV-Medikamente einnehmen.

17. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednisolon oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten.
    3. Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)
18. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie eingeschrieben sind, während der Behandlung mit IP und bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis von IP.19 keinen Lebendimpfstoff erhalten. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

20. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder eines der Studienmedikamente Hilfsstoffe.

21. Beurteilung des Prüfers, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.