Исследование фазы II комбинации дурвалумаба (MEDI4736) (ингибитор PDL1) и олапариба (ингибитор PARP) при распространенной холангиокарциноме после начальной химиотерапии и дурвалумаба (BIL-PPP)

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет и ожидаемая продолжительность жизни>12 недель.
2. Вес:> 30 кг
3. Гистологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая/неоперабельная холангиокарцинома.
4. Документирование измеримого заболевания RECISTv1.1
5. Не должно быть рентгенологического прогрессирования после 6-8 циклов гемцитабина, цисплатина и дурвалумаба.

6. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней определяется следующими параметрами:

   1. Гемоглобин ≥ 90 г/л (без переливания крови за последние две недели)
   2. Тромбоциты ≥100 x 109/л (без переливания крови за последние две недели)
   3. Нейтрофилы ≥ 1,0 x 109/л (без использования G-CSF за 4 недели до первой дозы)
   4. АЛТ/АСТ <3x ВГН независимо от наличия метастазов в печени
   5. Сывороточный билирубин ≤ 1,5 раза выше ВГН, за исключением случаев известного синдрома Жильбера, когда общий билирубин должен быть <4 раза выше ВГН.
   6. Альбумин ≥ 25 г/л
   7. Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.
7. Способность глотать пероральные препараты без каких-либо затруднений или отсутствия в анамнезе заболеваний, связанных с нарушением всасывания или каких-либо состояний, которые могут повлиять на соблюдение или абсорбцию исследуемого лечения.
8. Женщины детородного возраста должны либо полностью воздерживаться от беременности, либо согласиться использовать хотя бы один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (например, пероральные противозачаточные таблетки, барьерный метод) на протяжении всего исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследования. медикамент. У них также должен быть отрицательный уровень бета-ХГЧ в сыворотке в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
9. Нестерильные мужчины и их партнерши также должны либо полностью воздерживаться от беременности, либо согласиться использовать хотя бы один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью (например, пероральные противозачаточные таблетки, барьерный метод) на протяжении всего исследования и в течение как минимум 6 месяцев после его окончания. последняя доза исследуемого препарата.
10. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые посещения и обследования, включая последующее наблюдение.
11. Способен дать подписанное информированное согласие, что включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

Критерий исключения:

1. Предыдущее использование ингибитора PARP.

2. До начала приема исследуемого препарата все НЯ, связанные с предшествующим лечением, должны были разрешиться до CTCAE v5 степени 1 или ниже, за исключением алопеции и периферической нейропатии, которые могут иметь степень 2 или ниже.

   я. Пациенты с нейропатией ≥2 степени будут оцениваться в индивидуальном порядке после консультации с врачом-исследователем.

   ii. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или олапарибом не имеет обоснованных предположений, могут быть включены только после консультации с руководителями исследования.

3. Известные симптоматические или прогрессирующие метастазы в ЦНС или лептоменингеальные заболевания. Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на включение в исследование, если они получали лечение более чем за 4 недели до начала приема исследуемого препарата и имеют повторную МРТ, демонстрирующую стабильность заболевания.
4. Пациенты с тяжелыми хроническими или активными инфекциями, которым требуется системный прием антибиотиков или противогрибковых препаратов за две недели до начала пробного лечения.

5. Любой из следующих сердечно-сосудистых факторов риска:

   1. Острый инфаркт миокарда (ИМ) ≤6 месяцев до регистрации в исследовании
   2. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) Класс сердечной недостаточности III-IV в течение ≤6 месяцев с момента регистрации
   3. Сосудистые нарушения мозгового кровообращения (ЦВА) в анамнезе в течение 6 месяцев после первой дозы
6. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, за исключением случаев, когда это наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование или период наблюдения за интервенционным исследованием.
7. Лучевое лечение более 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
8. Крупная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы IP. Примечание. Местное хирургическое вмешательство при изолированных поражениях в паллиативных целях допускается.
9. История аллогенной трансплантации органов.

10. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией.
    2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные на заместительной гормональной терапии.
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    4. Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    5. Пациенты с целиакией, контролируемые только диетой.
11. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

12. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

    1. Злокачественное новообразование, лечение которого проводится с целью лечения, при отсутствии известного активного заболевания за ≥2 года до первой дозы IP и с низким потенциальным риском рецидива.
    2. Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
    3. Адекватно вылеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
13. Средний интервал QT, скорректированный с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут).
14. В анамнезе активный первичный иммунодефицит.

15. Известная активная инфекция гепатита, положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС), поверхностный антиген вируса гепатита В (ВГВ) (HBsAg) или коровые антитела к ВГВ (анти-HBc) при скрининге. Право на участие имеют участники с перенесенной или разрешившейся инфекцией HBV (определяемой как наличие анти-HBc и отсутствие HBsAg). Участники с положительным результатом на антитела к ВГС допускаются только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

    1. Участники, одновременно инфицированные HBV и HCV или одновременно инфицированные HBV и HDV, а именно: HBV-положительный (наличие HBsAg и/или анти-HBcAb с обнаруживаемой ДНК HBV); И
    2. ВГС-положительный (наличие антител против ВГС); ИЛИ
    3. HDV-положительный (наличие антител против HDV).
16. Известно, что у него положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2) или активную туберкулезную инфекцию (клиническое обследование, которое может включать историю болезни, физическое обследование и рентгенологические данные или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой). Известная ВИЧ-инфекция, которая плохо контролируется. Для определения хорошо контролируемой ВИЧ-инфекции необходимы все следующие критерии: неопределяемая нагрузка вирусной РНК в течение 6 месяцев назад, количество CD4+ >500, отсутствие в анамнезе СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции в течение последних 12 месяцев и стабильность в течение не менее 6 месяцев на одних и тех же препаратах против ВИЧ.

17. Текущий или предшествующий прием иммунодепрессантов в течение 14 дней до приема первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента.
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии)
18. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы ИП. Примечание. Пациенты, если они включены в исследование, не должны получать живую вакцину во время приема IP.19 и в течение 90 дней после последней дозы IP.19. Пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола репродуктивного потенциала, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью, начиная с скрининга и до 90 дней после приема последней дозы монотерапии дурвалумабом.

20. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.

21. Заключение исследователя о том, что пациент не пригоден для участия в исследовании и маловероятно, что он будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.