Fase II-onderzoek naar de combinatie van Durvalumab (MEDI4736) (PDL1-remmer) en Olaparib (PARP-remmer) bij gevorderd cholangiocarcinoom na initiële chemotherapie en Durvalumab (BIL-PPP)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar en levensverwachting>12 weken
2. Gewicht: >30kg
3. Histologisch bewezen lokaal gevorderd of gemetastaseerd/niet-reseceerbaar cholangiocarcinoom
4. Documentatie van RECISTv1.1 meetbare ziekte
5. Mag geen radiologische progressie hebben gehad na 6-8 cycli gemcitabine, cisplatine en durvalumab

6. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende parameters:

   1. Hemoglobine ≥ 90 g/l (zonder transfusie in de afgelopen twee weken)
   2. Bloedplaatjes ≥100 x 109/l (zonder transfusie in de afgelopen twee weken)
   3. Neutrofielen ≥ 1,0 x 109/l (zonder gebruik van G-CSF in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis)
   4. ALT/AST <3x ULN, ongeacht de aanwezigheid van levermetastasen
   5. Serumbilirubine ≤ 1,5x ULN behalve in gevallen van bekend Gilbert-syndroom waarbij het totale bilirubine <4x ULN moet zijn
   6. Albumine ≥ 25 g/l
   7. Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m2 zoals berekend met de Cockcroft Gault-vergelijking
7. In staat om orale medicatie te slikken zonder problemen of medische voorgeschiedenis die verband houdt met malabsorptie of enige omstandigheden die van invloed kunnen zijn op de therapietrouw of absorptie van de onderzoeksbehandeling.
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zich ofwel volledig onthouden, ofwel akkoord gaan met het gebruik van ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode (bijv. de orale anticonceptiepil, barrièremethode) gedurende de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoek. medicatie. Ze moeten ook een negatief serum-bèta-hCG hebben in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Niet-steriele mannen en hun vrouwelijke partners moeten zich ook geheel onthouden of akkoord gaan met het gebruik van ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode (bijvoorbeeld de orale anticonceptiepil, barrièremethode) gedurende de duur van het onderzoek en gedurende ten minste zes maanden daarna. de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
10. De patiënt is bereid en in staat zich aan het protocol te houden gedurende de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van de behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
11. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, wat inhoudt dat wordt voldaan aan de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventuele lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder gebruik van een PARP-remmer.

2. Alle eerdere behandelingsgerelateerde bijwerkingen moeten zijn verdwenen naar CTCAE v5 graad 1 of lager voordat met de onderzoeksmedicatie wordt begonnen, met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie, die graad 2 of lager kunnen zijn.

   i. Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts.

   ii. Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet verwacht wordt dat deze zal verergeren door behandeling met durvalumab of olaparib, mogen uitsluitend worden geïncludeerd na overleg met de studievoorzitters.

3. Bekende symptomatische of progressieve CZS-metastasen of leptomeningeale ziekte. Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking voor opname in het onderzoek als zij >4 weken vóór aanvang van de onderzoeksmedicatie een behandeling hebben gekregen en een herhaalde MRI-scan hebben ondergaan die de stabiliteit van de ziekte aantoont.
4. Patiënten met ernstige chronische of actieve infecties die systemische antibiotica of antischimmelmiddelen nodig hebben in de twee weken voorafgaand aan het starten van de proefbehandeling.

5. Eén van de volgende cardiovasculaire risicofactoren:

   1. Acuut myocardinfarct (MI) ≤6 maanden voorafgaand aan onderzoeksregistratie
   2. New York Heart Association (NYHA) hartfalen klasse III-IV binnen ≤6 maanden na registratie
   3. Voorgeschiedenis van cerebraal vasculair accident (CVA) binnen 6 maanden na de eerste dosis
6. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft, of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek.
7. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is aanvaardbaar.
9. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

10. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Patiënten met vitiligo of alopecia.
    2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie.
    3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is.
    4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts.
    5. Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden.
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische maag-darmaandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die dit zouden kunnen veroorzaken. de naleving van de onderzoeksvereisten beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen aanzienlijk vergroten of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.

12. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve:

    1. Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte ≥2 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling.
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
    3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.
13. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten).
14. Geschiedenis van actieve primaire immuundeficiëntie.

15. Bekende actieve hepatitis-infectie, positief hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam, hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen (HBsAg) of HBV-kernantilichaam (anti-HBc), bij screening. Deelnemers met een vroegere of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van anti-HBc en de afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

    1. Deelnemers die gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HBV en HCV, of gelijktijdig zijn geïnfecteerd met HBV en HDV, namelijk: HBV-positief (aanwezigheid van HBsAg en/of anti-HBcAb met detecteerbaar HBV-DNA); EN
    2. HCV-positief (aanwezigheid van anti-HCV-antilichamen); OF
    3. HDV-positief (aanwezigheid van anti-HDV-antilichamen).
16. Het is bekend dat u positief bent getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) of op een actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die de klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen kan omvatten, of tuberculosetests in overeenstemming met de lokale praktijk). Bekende HIV-infectie die niet goed onder controle is. Alle volgende criteria zijn vereist om een ​​HIV-infectie te definiëren die goed onder controle is: niet-detecteerbare virale RNA-lading gedurende 6 maanden daarvoor, CD4+-telling van >500, geen voorgeschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden, en stabiel gedurende minstens minstens 6 maanden dezelfde anti-HIV-medicijnen gebruikt.

17. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg prednisolon of een equivalent daarvan per dag.
    3. Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)
18. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten mogen, indien ingeschreven, geen levend vaccin ontvangen tijdens de behandeling met IP en tot 90 dagen na de laatste dosis IP.19. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie.

20. Bekende allergie of overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of één van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.

21. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om aan het onderzoek deel te nemen en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zal voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.