Sécurité et efficacité de la monothérapie KLS-1 dans les tumeurs malignes

Critère d'intégration:

Phase I et Phase II - cohortes de tumeurs solides

1. Adulte (homme ou femme) âgé de ≥18 ans.
2. Consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique à l'étude.
3. Les patients disposés à se rendre disponibles pendant toute la durée de l'étude et disposés à suivre les procédures de l'étude.

4. Avoir un indice de performance sur l’échelle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de :

   Phase I - 0 ou 1 ; Phase II - 0-2.

5. Avoir une espérance de vie estimée à ≥12 semaines.

6. Avoir une fonction organique adéquate, notamment :

   un. Hématologique :

   • NAN ≥1,5 x 109/L
   • Plaquettes ≥100 x 109/L
   • Hémoglobine ≥90 g/L b. Hépatique:
   • Albumine ≥30 g/L
   • Bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

   • ALT et AST ≤2,5 x LSN. Si le foie est atteint d'une tumeur, AST et ALT ≤5 x LSN sont acceptables.

     c. Rénal:

   • Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥60 mL/min/1,73 m2d. Coagulation sanguine:
   • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine partiel activé (aPTT) <1,5 x LSN et > 0,8 x LLN limite inférieure de la normale (LLN).
7. Avoir interrompu toute chimiothérapie, thérapie expérimentale, thérapie moléculaire ciblée et hormonothérapie liée au cancer au moins 30 jours avant l'inscription à l'étude (6 semaines pour la mitomycine-C ou les nitrosourées).
8. Avoir arrêté le traitement biologique et l'immunothérapie au moins 21 jours avant l'inscription à l'étude.
9. Les patients qui ont subi une radiothérapie doivent être complètement rétablis de l'avis de l'investigateur avant de s'inscrire à l'étude.
10. Sont rétablis ou se remettent des effets indésirables aigus de toute chimiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie, thérapie moléculaire ciblée, hormonothérapie liée au cancer et thérapie expérimentale (≤Grade 1 ou référence), à ​​l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie de grade 2.
11. Avoir reçu au moins 1 mais pas plus de 4 traitements systémiques antérieurs pour la LLC.
12. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale doivent être complètement rétablis de l'avis de l'investigateur avant de s'inscrire à l'étude (mais pas moins de 28 jours pour une intervention chirurgicale majeure et 14 jours pour une intervention chirurgicale mineure).
13. Les patientes ayant un potentiel reproductif doivent accepter d'utiliser 2 formes de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'IMP. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent utiliser une méthode de contraception barrière (préservatif) pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'IMP.
14. Les femmes en âge de procréer doivent avoir eu un résultat de test de grossesse négatif ≤ 28 jours avant la première dose d'IMP, ainsi que ≤ 1 jour avant la première dose d'IMP.
15. Les patients doivent être, de l'avis de l'investigateur, des candidats appropriés pour une thérapie expérimentale, et aucune thérapie standard ne conférerait un bénéfice clinique aux patients.
16. Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable par RECIST v.1.1.

Phase I 17. Les patients doivent présenter des preuves histologiquement prouvées de tout type de tumeur solide métastatique (à l'exclusion de la tumeur cérébrale primitive) évaluable et pour lesquels aucun traitement approuvé avec un bénéfice clinique démontré n'est disponible ou des patients intolérants ou ayant refusé le traitement standard.

Phase II 18. Les patients doivent présenter des preuves histologiquement prouvées d'une tumeur solide localement avancée et/ou métastatique et pour laquelle aucun traitement approuvé avec un bénéfice clinique démontré n'est disponible ou les patients qui sont intolérants ou ont refusé le traitement standard comme suit :

1. Mélanome cutané
2. Cancer de la prostate
3. Cancer du pancréas

Phase II - Cohorte LLC

1. Adulte (homme ou femme) âgé de ≥18 ans.
2. Consentement éclairé signé avant toute procédure spécifique à l'étude.
3. Les patients disposés à se rendre disponibles pendant toute la durée de l'étude et disposés à suivre les procédures de l'étude.
4. Sujets avec un diagnostic confirmé de selon iwCLL 2008.
5. Progression documentée de la maladie qui répond à au moins un des critères iwCLL pour nécessiter un traitement.
6. Maladie mesurable définie soit par le nombre absolu de lymphocytes (ALC ≥ 5 x 109/L) ou par une lésion ganglionnaire par tomodensitométrie (TDM).
7. Avoir un indice de performance sur l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Avoir une espérance de vie estimée à ≥16 semaines.

9. Avoir une fonction organique adéquate, notamment :

   un. Fonction hématologique adéquate en l'absence de transfusions (dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude) et indépendante du soutien du facteur de croissance pendant au moins 7 jours, à l'exception du G-CSF pégylé qui nécessite au moins 14 jours, défini comme :

   • WBC ≥3,0 x 109/L
   • NAN ≥1,0 ​​x 109/L
   • Plaquettes ≥50 x 109/L ou ≥ 25 × 109/L si la thrombocytopénie est liée à la LLC b. Hépatique:
   • Albumine ≥30 g/L
   • Bilirubine ≤2 x LSN. Les sujets atteints du syndrome de Gilbert ou d'une hémolyse liée à la maladie doivent avoir une bilirubine totale ≤ 3 x LSN
   • ALT et AST ≤2,5 x LSN. c. Rénal:
   • Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥60 mL/min/1,73 m2d. Coagulation sanguine:
   • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine partiel activé (aPTT) <1,5 x LSN et > 0,8 x LLN.
10. Avoir arrêté toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie expérimentale, thérapie biologique, thérapie moléculaire ciblée et thérapie hormonale liée au cancer au moins 30 jours avant l'inscription à l'étude (6 semaines pour la mitomycine-C ou les nitrosourées).
11. Sont rétablis ou se remettent des effets indésirables aigus de toute chimiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie, thérapie moléculaire ciblée, hormonothérapie liée au cancer et thérapie expérimentale (≤Grade 1 ou référence), à ​​l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie de grade 2.
12. Le sujet doit également accepter les aspirations de moelle osseuse avant et pendant le traitement.
13. Avoir reçu au moins 1, mais pas plus de 3 lignes de traitement antérieures selon les directives en vigueur.
14. Les patients ayant subi une intervention chirurgicale doivent être complètement rétablis de l'avis de l'investigateur avant de s'inscrire à l'étude (mais pas moins de 28 jours pour une intervention chirurgicale majeure et 14 jours pour une intervention chirurgicale mineure).
15. Les patientes ayant un potentiel reproductif doivent accepter d'utiliser 2 formes de contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'IMP. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent utiliser une méthode de contraception barrière (préservatif) pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose d'IMP.
16. Les femmes en âge de procréer doivent avoir eu un résultat de test de grossesse négatif ≤ 28 jours avant la première dose d'IMP, ainsi que ≤ 1 jour avant la première dose d'IMP.
17. Les patients doivent être, de l'avis de l'investigateur, des candidats appropriés pour une thérapie expérimentale, et aucune thérapie standard ne conférerait un bénéfice clinique aux patients.

Critère d'exclusion:

1. Vous avez une autre tumeur d'une autre localisation, à l'exception du carcinome basocellulaire.
2. avez des antécédents de transplantation d'organes (par exemple, cœur, poumons, foie, moelle osseuse ou rein).
3. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
4. avez une infection symptomatique par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), des résultats de test positifs au VIH ou une hépatite B ou C chronique active (le dépistage n'est pas requis).
5. Test COVID-19 positif ou signes d’infections à coronavirus.

6. Vous souffrez d’une maladie cardiaque cliniquement significative, notamment l’un des éléments suivants :

   • Des antécédents de syndrome congénital du QT long, de bradycardie symptomatique, d'arythmie ventriculaire, de fibrillation auriculaire incontrôlée, de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré ou autre anomalie de conduction qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une participation en toute sécurité à cette étude.
   • Insuffisance cardiaque congestive (classe ≥3 de la New York Heart Association).
   • Angine de poitrine instable, infarctus aigu du myocarde ou accident vasculaire cérébral ≤ 12 mois avant l'inscription.
   • Allongement de l'intervalle QTcF > 450 ms.
7. Vous prenez actuellement des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou induire du TdP, qui ne peuvent être interrompus ou remplacés.
8. Diabète de type 1 ou 2 non contrôlé avec risque élevé d'hypoglycémie.
9. Sont un membre de la famille de l'investigateur ou du personnel du site d'étude.
10. Sont actuellement inscrits dans une autre étude clinique interventionnelle sur une thérapie expérimentale.
11. Hypersensibilité à l'un des composants de KLS-1. Critère d'exclusion supplémentaire pour les patients inscrits dans la cohorte de phase II à LLC
12. Antécédents de transformation de Richter ou de leucémie prolymphocytaire.