Segurança e eficácia da monoterapia KLS-1 em neoplasias malignas

Critério de inclusão:

Fase I e Fase II - coortes de tumores sólidos

1. Adulto (homem ou mulher) com idade ≥18 anos.
2. Consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
3. Pacientes que desejam se disponibilizar durante o estudo e estão dispostos a seguir os procedimentos do estudo.

4. Ter um status de desempenho na escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de:

   Fase I – 0 ou 1; Fase II - 0-2.

5. Ter uma expectativa de vida estimada de ≥12 semanas.

6. Ter função orgânica adequada, incluindo:

   a. Hematologico:

   • ANC ≥1,5 x 109/L
   • Plaquetas ≥100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥90 g/L b. Hepático:
   • Albumina ≥30 g/L
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN)

   • ALT e AST ≤2,5 x LSN. Se o fígado apresentar envolvimento tumoral, AST e ALT ≤5 x LSN são aceitáveis.

     c. Renal:

   • Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥60 mL/min/1,73 m2 d. Coagulação do sangue:
   • Razão Normalizada Internacional (INR) ou tempo de protrombina parcial ativada (aPTT) <1,5 x LSN e > 0,8 x LLN limite inferior do normal (LLN).
7. Ter descontinuado toda quimioterapia, terapia experimental, terapia molecularmente direcionada e terapia hormonal relacionada ao câncer pelo menos 30 dias antes da inscrição no estudo (6 semanas para mitomicina-C ou nitrosoureias).
8. Interromper a terapia biológica e a imunoterapia pelo menos 21 dias antes da inscrição no estudo.
9. Os pacientes que fizeram radioterapia devem estar totalmente recuperados na opinião do investigador antes de se inscreverem no estudo.
10. Estão recuperados ou em recuperação dos efeitos adversos agudos de qualquer quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, terapia com alvo molecular, terapia hormonal relacionada ao câncer e terapia experimental (≤Grau 1 ou linha de base), com exceção de alopecia ou neuropatia de Grau 2.
11. Ter recebido pelo menos 1, mas não mais do que 4 terapias sistêmicas anteriores para LLC.
12. Os pacientes que foram submetidos à cirurgia devem estar totalmente recuperados na opinião do investigador antes de se inscreverem no estudo (mas não menos que 28 dias para cirurgias de grande porte e 14 dias para cirurgias de pequeno porte).
13. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em usar 2 formas de contracepção altamente eficazes durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de ME. Pacientes sexualmente ativos do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira (preservativo) durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de ME.
14. Mulheres com potencial para engravidar devem ter resultado negativo no teste de gravidez ≤28 dias antes da primeira dose de ME, bem como ≤1 dia antes da primeira dose de ME.
15. Os pacientes devem ser, no julgamento do investigador, candidatos apropriados para terapia experimental, e nenhuma terapia padrão conferiria benefício clínico aos pacientes.
16. Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável pelo RECIST v.1.1.

Fase I 17. Os pacientes devem ter evidência histologicamente comprovada de qualquer tipo de tumor sólido metastático (excluindo tumor cerebral primário) que seja avaliável e para os quais nenhuma terapia aprovada com benefício clínico demonstrado esteja disponível ou pacientes que sejam intolerantes ou tenham recusado a terapia padrão.

Fase II 18. Os pacientes devem ter evidência histologicamente comprovada de um tumor sólido que é localmente avançado e/ou metastático e para os quais nenhuma terapia aprovada com benefício clínico demonstrado está disponível ou pacientes que são intolerantes ou recusaram a terapia padrão como segue:

1. Melanoma cutâneo
2. Câncer de próstata
3. Câncer de pâncreas

Fase II - coorte LLC

1. Adulto (homem ou mulher) com idade ≥18 anos.
2. Consentimento informado assinado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
3. Pacientes que desejam se disponibilizar durante o estudo e estão dispostos a seguir os procedimentos do estudo.
4. Indivíduos com diagnóstico confirmado de acordo com iwCLL 2008.
5. Progressão documentada da doença que atende a pelo menos um dos critérios iwCLL para necessidade de tratamento.
6. Doença mensurável definida por contagem absoluta de linfócitos (ALC ≥ 5 x 109/L) ou lesão nodal por tomografia computadorizada (TC).
7. Ter um status de desempenho na escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Ter uma expectativa de vida estimada de ≥16 semanas.

9. Ter função orgânica adequada, incluindo:

   a. Função hematológica adequada na ausência de transfusões (dentro de 6 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo) e independente do suporte do fator de crescimento por pelo menos 7 dias, com exceção do G-CSF peguilado que requer pelo menos 14 dias, definido como:

   • WBC ≥3,0 x 109/L
   • ANC ≥1,0 ​​x 109/L
   • Plaquetas ≥50 x 109/L ou ≥ 25 × 109/L se a trombocitopenia estiver relacionada à LLC b. Hepático:
   • Albumina ≥30 g/L
   • Bilirrubina ≤2 x LSN. Indivíduos com síndrome de Gilbert conhecida ou hemólise relacionada à doença devem ter bilirrubina total ≤ 3 x LSN
   • ALT e AST ≤2,5 x LSN. c. Renal:
   • Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥60 mL/min/1,73 m2 d. Coagulação do sangue:
   • Razão Normalizada Internacional (INR) ou tempo de protrombina parcial ativada (aPTT) <1,5 x LSN e > 0,8 x LIN.
10. Ter descontinuado toda quimioterapia, imunoterapia, terapia experimental, terapia biológica, terapia molecularmente direcionada e terapia hormonal relacionada ao câncer pelo menos 30 dias antes da inscrição no estudo (6 semanas para mitomicina-C ou nitrosoureias).
11. Estão recuperados ou em recuperação dos efeitos adversos agudos de qualquer quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, terapia molecularmente direcionada, terapia hormonal relacionada ao câncer e terapia experimental (≤Grau 1 ou linha de base), com exceção de alopecia ou neuropatia de Grau 2.
12. O sujeito também deve concordar com aspirados de medula óssea pré-tratamento e durante o tratamento.
13. Ter recebido pelo menos 1, mas não mais de 3 linhas de terapia anteriores de acordo com as diretrizes atuais.
14. Os pacientes que foram submetidos à cirurgia devem estar totalmente recuperados na opinião do investigador antes de se inscreverem no estudo (mas não menos que 28 dias para cirurgias de grande porte e 14 dias para cirurgias de pequeno porte).
15. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em usar 2 formas de contracepção altamente eficazes durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de ME. Pacientes sexualmente ativos do sexo masculino devem usar um método contraceptivo de barreira (preservativo) durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de ME.
16. Mulheres com potencial para engravidar devem ter resultado negativo no teste de gravidez ≤28 dias antes da primeira dose de ME, bem como ≤1 dia antes da primeira dose de ME.
17. Os pacientes devem ser, no julgamento do investigador, candidatos apropriados para terapia experimental, e nenhuma terapia padrão conferiria benefício clínico aos pacientes.

Critério de exclusão:

1. Ter outro tumor de outra localização, exceto carcinoma basocelular.
2. Ter histórico de transplante de órgãos (por exemplo, coração, pulmões, fígado, medula óssea ou rim).
3. Mulheres grávidas ou amamentando.
4. Ter infecção sintomática pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), resultados de testes positivos para HIV conhecidos ou ter hepatite B ou C crônica ativa (o rastreamento não é necessário).
5. Teste COVID-19 positivo ou sinais de infecções por coronavírus.

6. Ter doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • História de síndrome do QT longo congênita, bradicardia sintomática, arritmia ventricular, fibrilação atrial não controlada, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau ou outra anormalidade de condução que, na opinião do investigador, impediria a participação segura neste estudo.
   • Insuficiência cardíaca congestiva (classe da New York Heart Association ≥3).
   • Angina de peito instável, infarto agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral ≤12 meses antes da inscrição.
   • Prolongamento de QTcF >450 mseg.
7. Atualmente tomando medicação conhecida por prolongar o intervalo QT ou induzir TdP, que não pode ser descontinuada ou substituída.
8. Diabetes tipo 1 ou 2 não controlado com alto risco de hipoglicemia.
9. Seja um membro da família do investigador ou da equipe do centro de estudo.
10. Estão atualmente inscritos em outro estudo clínico intervencionista de uma terapia experimental.
11. Hipersensibilidade a qualquer componente do KLS-1. Critério de exclusão adicional para pacientes inscritos na Fase II da coorte de LLC
12. História de transformação de Richter ou leucemia prolinfocítica.