Seguridad y eficacia de la monoterapia con KLS-1 en neoplasias malignas

Criterios de inclusión:

Fase I y Fase II: cohortes de tumores sólidos

1. Adulto (hombre o mujer) de ≥18 años.
2. Consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
3. Pacientes que estén dispuestos a estar disponibles durante la duración del estudio y que estén dispuestos a seguir los procedimientos del estudio.

4. Tener un estado funcional en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de:

   Fase I - 0 o 1; Fase II - 0-2.

5. Tener una esperanza de vida estimada de ≥12 semanas.

6. Tener una función orgánica adecuada que incluye:

   a. Hematológico:

   • RAN ≥1,5 x 109/L
   • Plaquetas ≥100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥90 g/L b. Hepático:
   • Albúmina ≥30 g/L
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN)

   • ALT y AST ≤2,5 x LSN. Si el hígado tiene afectación tumoral, se aceptan AST y ALT ≤5 x LSN.

     C. Renal:

   • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥60 ml/min/1,73 m2 d. Coagulación de la sangre:
   • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina parcial activado (aPTT) <1,5 x LSN y > 0,8 x LIN, límite inferior normal (LLN).
7. Haber descontinuado toda quimioterapia, terapia en investigación, terapia molecularmente dirigida y terapia hormonal relacionada con el cáncer al menos 30 días antes de la inscripción al estudio (6 semanas para mitomicina-C o nitrosoureas).
8. Haber discontinuado la terapia biológica y la inmunoterapia al menos 21 días antes de la inscripción al estudio.
9. Los pacientes que hayan recibido radioterapia deben estar completamente recuperados en opinión del investigador antes de inscribirse en el estudio.
10. Están recuperados o se están recuperando de los efectos adversos agudos de cualquier quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, terapia molecularmente dirigida, terapia hormonal relacionada con el cáncer y terapia en investigación (≤Grado 1 o inicial), con la excepción de alopecia o neuropatía de Grado 2.
11. Haber recibido al menos 1 pero no más de 4 terapias sistémicas previas para la CLL.
12. Los pacientes que se hayan sometido a una cirugía deben estar completamente recuperados, en opinión del investigador, antes de inscribirse en el estudio (pero no menos de 28 días para cirugía mayor y 14 días para cirugía menor).
13. Las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben aceptar utilizar 2 formas de anticoncepción altamente efectiva durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de IMP. Los pacientes varones sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo de barrera (condón) durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de IMP.
14. Las mujeres en edad fértil deben haber tenido un resultado negativo en la prueba de embarazo ≤28 días antes de la primera dosis de IMP, así como ≤1 día antes de la primera dosis de IMP.
15. Los pacientes deben ser, a juicio del investigador, candidatos apropiados para la terapia experimental, y ninguna terapia estándar conferiría beneficio clínico a los pacientes.
16. Los pacientes deben tener al menos una lesión que pueda medirse mediante RECIST v.1.1.

Fase I 17. Los pacientes deben tener evidencia histológicamente probada de cualquier tipo de tumor sólido metastásico (excluido el tumor cerebral primario) que sea evaluable y para quienes no haya una terapia aprobada con beneficio clínico demostrado disponible o pacientes que sean intolerantes o hayan rechazado la terapia estándar.

Fase II 18. Los pacientes deben tener evidencia histológicamente probada de un tumor sólido localmente avanzado y/o metastásico y para quienes no hay disponible una terapia aprobada con beneficio clínico demostrado o pacientes que son intolerantes o han rechazado la terapia estándar de la siguiente manera:

1. melanoma cutáneo
2. Cancer de prostata
3. Cáncer de páncreas

Fase II: cohorte de LLC

1. Adulto (hombre o mujer) de ≥18 años.
2. Consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
3. Pacientes que estén dispuestos a estar disponibles durante la duración del estudio y que estén dispuestos a seguir los procedimientos del estudio.
4. Sujetos con diagnóstico confirmado de según iwCLL 2008.
5. Progresión documentada de la enfermedad que cumple al menos uno de los criterios de iwCLL para requerir tratamiento.
6. Enfermedad medible definida por el recuento absoluto de linfocitos (ALC ≥ 5 x 109/L) o lesión ganglionar mediante tomografía computarizada (TC).
7. Tener un estado funcional en la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Tener una esperanza de vida estimada de ≥16 semanas.

9. Tener una función orgánica adecuada que incluye:

   a. Función hematológica adecuada en ausencia de transfusiones (dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis de la medicación del estudio) e independiente del soporte del factor de crecimiento durante al menos 7 días con la excepción del G-CSF pegilado que requiere al menos 14 días, definido como:

   • Leucocitos ≥3,0 x 109/l
   • RAN ≥1,0 ​​x 109/L
   • Plaquetas ≥50 x 109/L o ≥ 25 × 109/L si la trombocitopenia está relacionada con CLL b. Hepático:
   • Albúmina ≥30 g/L
   • Bilirrubina ≤2 x LSN. Los sujetos con síndrome de Gilbert conocido o hemólisis relacionada con la enfermedad deben tener una bilirrubina total ≤ 3 x LSN
   • ALT y AST ≤2,5 x LSN. C. Renal:
   • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥60 ml/min/1,73 m2 d. Coagulación de la sangre:
   • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina parcial activado (aPTT) <1,5 x LSN y > 0,8 x LIN.
10. Haber descontinuado toda quimioterapia, inmunoterapia, terapia en investigación, terapia biológica, terapia molecularmente dirigida y terapia hormonal relacionada con el cáncer al menos 30 días antes de la inscripción al estudio (6 semanas para mitomicina-C o nitrosoureas).
11. Están recuperados o se están recuperando de los efectos adversos agudos de cualquier quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, terapia molecularmente dirigida, terapia hormonal relacionada con el cáncer y terapia en investigación (≤Grado 1 o inicial), con la excepción de alopecia o neuropatía de Grado 2.
12. El sujeto también debe aceptar los aspirados de médula ósea antes y durante el tratamiento.
13. Haber recibido al menos 1, pero no más de 3 líneas de terapia previas según las pautas actuales.
14. Los pacientes que se hayan sometido a una cirugía deben estar completamente recuperados, en opinión del investigador, antes de inscribirse en el estudio (pero no menos de 28 días para cirugía mayor y 14 días para cirugía menor).
15. Las pacientes femeninas con potencial reproductivo deben aceptar utilizar 2 formas de anticoncepción altamente efectiva durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de IMP. Los pacientes varones sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo de barrera (condón) durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis de IMP.
16. Las mujeres en edad fértil deben haber tenido un resultado negativo en la prueba de embarazo ≤28 días antes de la primera dosis de IMP, así como ≤1 día antes de la primera dosis de IMP.
17. Los pacientes deben ser, a juicio del investigador, candidatos apropiados para la terapia experimental, y ninguna terapia estándar conferiría beneficio clínico a los pacientes.

Criterio de exclusión:

1. Tener otro tumor de otra localización excepto carcinoma de células basales.
2. Tiene antecedentes de trasplante de órganos (p. ej., corazón, pulmones, hígado, médula ósea o riñón).
3. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
4. Tiene infección sintomática por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), resultados positivos conocidos de pruebas de VIH o tiene hepatitis B o C crónica activa (no se requieren pruebas de detección).
5. Prueba COVID-19 positiva o signos de infecciones por coronavirus.

6. Tiene una enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluida cualquiera de las siguientes:

   • Antecedentes de síndrome de QT largo congénito, bradicardia sintomática, arritmia ventricular, fibrilación auricular no controlada, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado u otra anomalía de la conducción que, en opinión del investigador, impediría una participación segura en este estudio.
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase ≥3 de la New York Heart Association).
   • Angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular ≤12 meses antes de la inscripción.
   • Prolongación del QTcF >450 mseg.
7. Actualmente toma medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o inducen TdP, que no pueden suspenderse ni sustituirse.
8. Diabetes tipo 1 o 2 no controlada con alto riesgo de hipoglucemia.
9. Es un familiar del investigador o personal del sitio del estudio.
10. Actualmente están inscritos en otro estudio clínico intervencionista de una terapia en investigación.
11. Hipersensibilidad a cualquier componente de KLS-1. Criterio de exclusión adicional para pacientes inscritos en la cohorte de Fase II a CLL
12. Historia de la transformación de Richter o leucemia prolinfocítica.