Sikkerhed og effektivitet af KLS-1 monoterapi i maligne neoplasmer

Inklusionskriterier:

Fase I og Fase II - kohorter med solide tumorer

1. Voksen (mand eller kvinde) i alderen ≥18 år.
2. Underskrevet informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
3. Patienter, der er villige til at stille sig til rådighed under undersøgelsens varighed og er villige til at følge undersøgelsesprocedurer.

4. Har en præstationsstatus på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalaen på:

   Fase I - 0 eller 1; Fase II - 0-2.

5. Har en forventet levetid på ≥12 uger.

6. Har tilstrækkelig organfunktion, herunder:

   en. Hæmatologisk:

   • ANC ≥1,5 x 109/L
   • Blodplader ≥100 x 109/L
   • Hæmoglobin ≥90 g/L b. Hepatisk:
   • Albumin ≥30 g/L
   • Bilirubin ≤1,5 ​​gange øvre normalgrænse (ULN)

   • ALT og AST ≤2,5 x ULN. Hvis leveren har tumorinvolvering, er ASAT og ALAT ≤5 x ULN acceptable.

     c. Nyre:

   • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 d. Blodkoagulation:
   • International Normalized Ratio (INR) eller aktiveret partiel protrombintid (aPTT) <1,5 x ULN og > 0,8 x LLN nedre normalgrænse (LLN).
7. Har afbrudt al kemoterapi, forsøgsbehandling, molekylært målrettet terapi og cancerrelateret hormonbehandling mindst 30 dage før studieindskrivning (6 uger for mitomycin-C eller nitrosoureas).
8. Har afbrudt biologisk behandling og immunterapi mindst 21 dage før studieindskrivning.
9. Patienter, der har fået strålebehandling, skal efter investigatorens mening være fuldt restituerede, før de meldes til studiet.
10. Er genoprettet eller ved at komme sig efter de akutte bivirkninger af enhver kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, molekylært målrettet terapi, cancerrelateret hormonbehandling og undersøgelsesterapi (≤grad 1 eller baseline), med undtagelse af alopeci eller grad 2 neuropati.
11. Har modtaget mindst 1 men ikke mere end 4 tidligere systemiske behandlinger for CLL.
12. Patienter, der er blevet opereret, skal efter investigatorens mening være fuldt restituerede, inden de tilmeldes undersøgelsen (men ikke mindre end 28 dage for større operationer og 14 dage for mindre operationer).
13. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge 2 former for højeffektiv prævention under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis IMP. Seksuelt aktive mandlige patienter skal bruge en barrieremetode til prævention (kondom) under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis IMP.
14. Kvinder med den fødedygtige alder skal have haft et negativt graviditetstestresultat ≤28 dage før den første dosis IMP, samt ≤1 dag før den første IMP-dosis.
15. Patienter skal efter investigators vurdering være passende kandidater til eksperimentel terapi, og ingen standardterapi vil give patienterne klinisk fordel.
16. Patienter skal have mindst én læsion, der kan måles med RECIST v.1.1.

Fase I 17. Patienter skal have histologisk bevist evidens for enhver form for metastatisk solid tumor (eksklusive primær hjernetumor), som er evaluerbar, og for hvem der ikke findes nogen godkendt behandling med påvist klinisk fordel, eller patienter, der er intolerante eller har afslået standardbehandling.

Fase II 18. Patienter skal have histologisk bevist evidens for en solid tumor, der er lokalt fremskreden og/eller metastatisk, og for hvem der ikke findes nogen godkendt behandling med påvist klinisk fordel, eller patienter, der er intolerante eller har afslået standardbehandling som følger:

1. Kutant melanom
2. Prostatakræft
3. Kræft i bugspytkirtlen

Fase II - CLL kohorte

1. Voksen (mand eller kvinde) i alderen ≥18 år.
2. Underskrevet informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer.
3. Patienter, der er villige til at stille sig til rådighed under undersøgelsens varighed og er villige til at følge undersøgelsesprocedurer.
4. Forsøgspersoner med bekræftet diagnose af iwCLL 2008.
5. Dokumenteret sygdomsprogression, der opfylder mindst et af iwCLL-kriterierne for behandlingskrævende.
6. Målbar sygdom defineret ved enten absolut lymfocyttal (ALC ≥ 5 x 109/L) eller nodal læsion ved computertomografi (CT).
7. Har en præstationsstatus på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skala ≤ 2.
8. Har en forventet levetid på ≥16 uger.

9. Har tilstrækkelig organfunktion, herunder:

   en. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion i fravær af transfusioner (inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesmedicin) og uafhængig af vækstfaktorstøtte i mindst 7 dage med undtagelse af pegyleret G-CSF, som kræver mindst 14 dage, defineret som:

   • WBC ≥3,0 x 109/L
   • ANC ≥1,0 ​​x 109/L
   • Blodplader ≥50 x 109/L eller ≥ 25 × 109/L, hvis trombocytopeni er relateret til CLL b. Hepatisk:
   • Albumin ≥30 g/L
   • Bilirubin ≤2 x ULN. Personer med kendt Gilberts syndrom eller sygdomsrelateret hæmolyse skal have en total bilirubin ≤ 3 x ULN
   • ALT og AST ≤2,5 x ULN. c. Nyre:
   • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 d. Blodkoagulation:
   • International Normalized Ratio (INR) eller aktiveret partiel protrombintid (aPTT) <1,5 x ULN og > 0,8 x LLN.
10. Har seponeret al kemoterapi, immunterapi, forsøgsbehandling, biologisk terapi, molekylært målrettet terapi og cancerrelateret hormonbehandling mindst 30 dage før studieindskrivning (6 uger for mitomycin-C eller nitrosoureas).
11. Er genoprettet eller ved at komme sig efter de akutte bivirkninger af enhver kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, molekylært målrettet terapi, cancerrelateret hormonbehandling og forsøgsbehandling (≤grad 1 eller baseline), med undtagelse af alopeci eller grad 2 neuropati.
12. Forsøgspersonen skal også acceptere forbehandling og knoglemarvsaspirater under behandling.
13. Har modtaget mindst 1, men ikke mere end 3 tidligere behandlingslinjer i henhold til gældende retningslinjer.
14. Patienter, der er blevet opereret, skal efter investigatorens mening være fuldt restituerede, inden de tilmeldes undersøgelsen (men ikke mindre end 28 dage for større operationer og 14 dage for mindre operationer).
15. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge 2 former for højeffektiv prævention under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis IMP. Seksuelt aktive mandlige patienter skal bruge en barrieremetode til prævention (kondom) under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis IMP.
16. Kvinder med den fødedygtige alder skal have haft et negativt graviditetstestresultat ≤28 dage før den første dosis IMP, samt ≤1 dag før den første IMP-dosis.
17. Patienter skal efter investigators vurdering være passende kandidater til eksperimentel terapi, og ingen standardterapi vil give patienterne klinisk fordel.

Ekskluderingskriterier:

1. Har en anden tumor på et andet sted undtagen basalcellekarcinom.
2. Har en historie med organtransplantation (f.eks. hjerte, lunger, lever, knoglemarv eller nyre).
3. Kvinder, der er gravide eller ammer.
4. Har symptomatisk human immundefekt virus (HIV) infektion, kendte HIV positive testresultater eller har kronisk aktiv hepatitis B eller C (screening er ikke påkrævet).
5. Positiv COVID-19-test eller tegn på coronavirusinfektioner.

6. Har klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

   • En historie med medfødt lang QT-syndrom, symptomatisk bradykardi, ventrikulær arytmi, ukontrolleret atrieflimren, anden- eller tredjegrads hjerteblokade eller anden ledningsabnormitet, som efter investigatorens mening ville udelukke sikker deltagelse i denne undersøgelse.
   • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse ≥3).
   • Ustabil angina pectoris, akut myokardieinfarkt eller slagtilfælde ≤12 måneder før indskrivning.
   • QTcF forlængelse >450 msek.
7. Tager i øjeblikket medicin, der vides at forlænge QT-intervallet eller inducere TdP, som ikke kan seponeres eller erstattes.
8. Ukontrolleret type 1 eller 2 diabetes med høj risiko for hypoglykæmi.
9. Er et familiemedlem af efterforskeren eller personalet på undersøgelsesstedet.
10. Er i øjeblikket tilmeldt en anden interventionel klinisk undersøgelse af en undersøgelsesterapi.
11. Overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i KLS-1. Yderligere udelukkelseskriterium for patienter indskrevet i fase II til CLL-kohorte
12. Historie om Richters transformation eller prolymfocytisk leukæmi.