Bezpieczeństwo i skuteczność monoterapii KLS-1 w nowotworach złośliwych

Kryteria przyjęcia:

Faza I i Faza II – kohorty guzów litych

1. Dorośli (mężczyźni lub kobiety) w wieku ≥18 lat.
2. Podpisano świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
3. Pacjenci, którzy chcą być dostępni na czas trwania badania i chcą przestrzegać procedur badawczych.

4. Posiadać status wydajności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG):

   Faza I - 0 lub 1; Faza II - 0-2.

5. Mają szacunkową długość życia ≥12 tygodni.

6. Mają odpowiednią funkcję narządów, w tym:

   A. Hematologiczny:

   • ANC ≥1,5 x 109/l
   • Płytki krwi ≥100 x 109/l
   • Hemoglobina ≥90 g/L b. Wątrobiany:
   • Albumina ≥30 g/l
   • Bilirubina ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)

   • ALT i AST ≤2,5 x GGN. Jeśli w wątrobie występuje guz, dopuszczalne są wartości AspAT i ALT ≤5 x GGN.

     C. Nerkowy:

   • Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 re. Tężenie krwi:
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej protrombinowej aktywowanej (aPTT) <1,5 x ULN i > 0,8 x LLN dolna granica normy (LLN).
7. Należy przerwać całą chemioterapię, terapię eksperymentalną, terapię ukierunkowaną molekularnie i terapię hormonalną związaną z nowotworem co najmniej 30 dni przed włączeniem do badania (6 tygodni w przypadku mitomycyny C lub nitrozomocznika).
8. Przerwali terapię biologiczną i immunoterapię co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania.
9. W opinii badacza przed włączeniem do badania pacjenci, którzy przeszli radioterapię, muszą powrócić do pełnego zdrowia.
10. Wyzdrowieli lub wracają do zdrowia po ostrych działaniach niepożądanych jakiejkolwiek chemioterapii, terapii biologicznej, immunoterapii, terapii ukierunkowanej molekularnie, terapii hormonalnej związanej z nowotworem i terapii eksperymentalnej (≤stopnia 1. lub wartości początkowej), z wyjątkiem łysienia lub neuropatii stopnia 2.
11. Otrzymali co najmniej 1, ale nie więcej niż 4 wcześniejsze terapie systemowe z powodu CLL.
12. W opinii badacza pacjenci, którzy przeszli operację, muszą powrócić do pełnego zdrowia przed włączeniem do badania (ale nie krócej niż 28 dni w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych i 14 dni w przypadku mniejszych zabiegów chirurgicznych).
13. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 form wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować barierową metodę antykoncepcji (prezerwatywę) podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP.
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP oraz ≤1 dzień przed podaniem pierwszej dawki IMP.
15. Pacjenci muszą być, w ocenie badacza, odpowiednimi kandydatami do terapii eksperymentalnej, a żadna standardowa terapia nie przyniesie pacjentom korzyści klinicznych.
16. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę, którą można zmierzyć metodą RECIST v.1.1.

Faza I 17. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie dowody na obecność dowolnego rodzaju przerzutowego guza litego (z wyjątkiem pierwotnego guza mózgu), który można ocenić i dla których nie jest dostępna zatwierdzona terapia o wykazanych korzyściach klinicznych, lub pacjenci, którzy nie tolerują leczenia standardowego lub odmówili jego stosowania.

Faza II 18. Pacjenci muszą posiadać potwierdzone histologicznie dowody na obecność guza litego, miejscowo zaawansowanego i/lub z przerzutami, dla których nie jest dostępna zatwierdzona terapia o wykazanej korzyści klinicznej, lub pacjenci, którzy nie tolerują standardowego leczenia lub odmówili jego stosowania w następujący sposób:

1. Czerniak skóry
2. Rak prostaty
3. Rak trzustki

Faza II – kohorta CLL

1. Dorośli (mężczyźni lub kobiety) w wieku ≥18 lat.
2. Podpisano świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
3. Pacjenci, którzy chcą być dostępni na czas trwania badania i chcą przestrzegać procedur badawczych.
4. Pacjenci z potwierdzoną diagnozą według iwCLL 2008.
5. Udokumentowany postęp choroby spełniający co najmniej jedno z kryteriów iwCLL wymagających leczenia.
6. Choroba mierzalna definiowana albo na podstawie bezwzględnej liczby limfocytów (ALC ≥ 5 x 109/l), albo na podstawie zmiany węzłowej w tomografii komputerowej (CT).
7. Posiadać status sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Mają szacunkową długość życia ≥16 tygodni.

9. Mają odpowiednią funkcję narządów, w tym:

   A. Odpowiednia funkcja hematologiczna w przypadku braku transfuzji (w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku) i niezależna od wspomagania czynnikiem wzrostu przez co najmniej 7 dni, z wyjątkiem pegylowanego G-CSF, który wymaga co najmniej 14 dni, zdefiniowanych jako:

   • WBC ≥3,0 x 109/l
   • ANC ≥1,0 ​​x 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥50 x 109/l lub ≥ 25 x 109/l, jeśli małopłytkowość jest związana z CLL b. Wątrobiany:
   • Albumina ≥30 g/l
   • Bilirubina ≤2 x GGN. Pacjenci ze znanym zespołem Gilberta lub hemolizą związaną z chorobą muszą mieć stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 3 x GGN
   • ALT i AST ≤2,5 x GGN. C. Nerkowy:
   • Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 re. Tężenie krwi:
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej protrombinowej aktywowanej (aPTT) <1,5 x ULN i > 0,8 x LLN.
10. Przerwali całą chemioterapię, immunoterapię, terapię eksperymentalną, terapię biologiczną, terapię ukierunkowaną molekularnie i terapię hormonalną związaną z nowotworem co najmniej 30 dni przed włączeniem do badania (6 tygodni w przypadku mitomycyny C lub nitrozomocznika).
11. Wyzdrowieli lub wracają do zdrowia po ostrych działaniach niepożądanych jakiejkolwiek chemioterapii, terapii biologicznej, immunoterapii, terapii ukierunkowanej molekularnie, terapii hormonalnej związanej z nowotworem i terapii eksperymentalnej (≤stopnia 1. lub wartości początkowej), z wyjątkiem łysienia lub neuropatii stopnia 2.
12. Pacjent musi także wyrazić zgodę na pobieranie aspiratów szpiku kostnego przed i w trakcie leczenia.
13. Otrzymali co najmniej 1, ale nie więcej niż 3 wcześniejsze linie terapii zgodnie z aktualnymi wytycznymi.
14. W opinii badacza pacjenci, którzy przeszli operację, muszą powrócić do pełnego zdrowia przed włączeniem do badania (ale nie krócej niż 28 dni w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych i 14 dni w przypadku mniejszych zabiegów chirurgicznych).
15. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 form wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP. Aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować barierową metodę antykoncepcji (prezerwatywę) podczas badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki IMP.
16. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego ≤28 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP oraz ≤1 dzień przed podaniem pierwszej dawki IMP.
17. Pacjenci muszą być, w ocenie badacza, odpowiednimi kandydatami do terapii eksperymentalnej, a żadna standardowa terapia nie przyniesie pacjentom korzyści klinicznych.

Kryteria wyłączenia:

1. Masz inny guz o innej lokalizacji, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego.
2. Czy miałeś w przeszłości przeszczep narządu (np. serca, płuc, wątroby, szpiku kostnego lub nerki).
3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
4. Masz objawowe zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), dodatni wynik testu na obecność wirusa HIV lub przewlekłe aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C (badania przesiewowe nie są wymagane).
5. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa Covid-19 lub objawy zakażenia koronawirusem.

6. Występują klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Wrodzony zespół długiego odstępu QT w wywiadzie, objawowa bradykardia, komorowe zaburzenia rytmu, niekontrolowane migotanie przedsionków, blok serca drugiego lub trzeciego stopnia lub inne zaburzenia przewodzenia, które w opinii badacza wykluczają bezpieczny udział w tym badaniu.
   • Zastoinowa niewydolność serca (klasa New York Heart Association ≥3).
   • Niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego lub udar ≤12 miesięcy przed włączeniem do badania.
   • Wydłużenie QTcF >450 ms.
7. Obecnie przyjmuję leki wydłużające odstęp QT lub indukujące TdP, których nie można odstawić ani zastąpić.
8. Niekontrolowana cukrzyca typu 1 lub 2 z wysokim ryzykiem hipoglikemii.
9. Są członkami rodziny badacza lub personelu ośrodka badawczego.
10. Obecnie biorą udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym dotyczącym terapii eksperymentalnej.
11. Nadwrażliwość na którykolwiek składnik KLS-1. Dodatkowe kryterium wykluczenia dla pacjentów włączonych do fazy II do kohorty CLL
12. Historia transformacji Richtera czyli białaczka prolimfocytowa.