Bezpečnost a účinnost monoterapie KLS-1 u maligních novotvarů

Kritéria pro zařazení:

Fáze I a Fáze II - kohorty solidních nádorů

1. Dospělý (muž nebo žena) ve věku ≥ 18 let.
2. Podepsaný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
3. Pacienti, kteří jsou ochotni dát se k dispozici po dobu trvání studie a jsou ochotni dodržovat studijní postupy.

4. Mít výkonnostní stav na stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG):

   Fáze I - 0 nebo 1; Fáze II - 0-2.

5. Mít odhadovanou délku života ≥12 týdnů.

6. Mají dostatečnou orgánovou funkci, včetně:

   A. Hematologické:

   • ANC ≥1,5 x 109/L
   • Krevní destičky ≥100 x 109/l
   • Hemoglobin ≥90 g/l b. Jaterní:
   • Albumin ≥30 g/l
   • Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)

   • ALT a AST ≤ 2,5 x ULN. Pokud jsou játra postižena nádorem, jsou přijatelné AST a ALT ≤ 5 x ULN.

     C. Renální:

   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 d. Koagulace krve:
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální protrombinový čas (aPTT) <1,5 x ULN a > 0,8 x LLN dolní hranice normálu (LLN).
7. Přerušili veškerou chemoterapii, výzkumnou terapii, molekulárně cílenou terapii a hormonální terapii související s rakovinou nejméně 30 dní před zařazením do studie (6 týdnů pro mitomycin-C nebo nitrosomočoviny).
8. Přerušit biologickou léčbu a imunoterapii alespoň 21 dní před zařazením do studie.
9. Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii, musí být podle názoru zkoušejícího před zařazením do studie zcela uzdraveni.
10. Jsou zotaveni nebo zotavují se z akutních nežádoucích účinků jakékoli chemoterapie, biologické terapie, imunoterapie, molekulárně cílené terapie, hormonální terapie související s rakovinou a výzkumné terapie (≤ 1. stupně nebo výchozí), s výjimkou alopecie nebo neuropatie 2. stupně.
11. Absolvoval(a) alespoň 1, ale ne více než 4 předchozí systémové terapie CLL.
12. Pacienti, kteří podstoupili chirurgický zákrok, musí být podle názoru zkoušejícího před zařazením do studie zcela uzdraveni (ale ne méně než 28 dní u velkého chirurgického zákroku a 14 dní u malého chirurgického zákroku).
13. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním 2 forem vysoce účinné antikoncepce během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce IMP. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce IMP používat bariérovou metodu antikoncepce (kondom).
14. Ženy ve fertilním věku musely mít negativní výsledek těhotenského testu ≤ 28 dní před první dávkou IMP a také ≤ 1 den před první dávkou IMP.
15. Pacienti musí být podle posouzení zkoušejícího vhodnými kandidáty pro experimentální terapii a žádná standardní terapie by pacientům nepřinesla klinický přínos.
16. Pacienti musí mít alespoň jednu lézi, která je měřitelná pomocí RECIST v.1.1.

Fáze I 17. Pacienti musí mít histologicky prokázaný průkaz jakéhokoli typu metastatického solidního nádoru (kromě primárního mozkového nádoru), který je hodnotitelný a pro kterého není dostupná schválená léčba s prokázaným klinickým přínosem, nebo pacienti, kteří netolerují standardní léčbu nebo odmítali standardní léčbu.

Fáze II 18. Pacienti musí mít histologicky prokázaný solidní nádor, který je lokálně pokročilý a/nebo metastazující a pro které není dostupná žádná schválená terapie s prokázaným klinickým přínosem, nebo pacienti, kteří netolerují standardní léčbu nebo odmítli standardní léčbu následovně:

1. Kožní melanom
2. Rakovina prostaty
3. Rakovina slinivky

Fáze II - kohorta CLL

1. Dospělý (muž nebo žena) ve věku ≥ 18 let.
2. Podepsaný informovaný souhlas před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
3. Pacienti, kteří jsou ochotni dát se k dispozici po dobu trvání studie a jsou ochotni dodržovat studijní postupy.
4. Subjekty s potvrzenou diagnózou per iwCLL 2008.
5. Dokumentovaná progrese onemocnění, která splňuje alespoň jedno z kritérií iwCLL pro nutnost léčby.
6. Měřitelné onemocnění definované buď absolutním počtem lymfocytů (ALC ≥ 5 x 109/l) nebo lézí uzlin pomocí počítačové tomografie (CT).
7. Mít výkonnostní stav na stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Mít odhadovanou délku života ≥16 týdnů.

9. Mají dostatečnou orgánovou funkci, včetně:

   A. Adekvátní hematologická funkce v nepřítomnosti transfuzí (během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku) a nezávislá na podpoře růstovým faktorem po dobu alespoň 7 dnů s výjimkou pegylovaného G-CSF, který vyžaduje alespoň 14 dní, definovaných jako:

   • WBC ≥3,0 x 109/l
   • ANC ≥1,0 ​​x 109/L
   • Krevní destičky ≥ 50 x 109/l nebo ≥ 25 x 109/l, pokud trombocytopenie souvisí s CLL b. Jaterní:
   • Albumin ≥30 g/l
   • Bilirubin ≤2 x ULN. Jedinci se známým Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou související s onemocněním musí mít celkový bilirubin ≤ 3 x ULN
   • ALT a AST ≤ 2,5 x ULN. C. Renální:
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 d. Koagulace krve:
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální protrombinový čas (aPTT) <1,5 x ULN a > 0,8 x LLN.
10. Přerušili veškerou chemoterapii, imunoterapii, výzkumnou terapii, biologickou terapii, molekulárně cílenou terapii a hormonální terapii související s rakovinou alespoň 30 dní před zařazením do studie (6 týdnů pro mitomycin-C nebo nitrosomočoviny).
11. Jsou zotaveni nebo zotavují se z akutních nežádoucích účinků jakékoli chemoterapie, biologické terapie, imunoterapie, molekulárně cílené terapie, hormonální terapie související s rakovinou a výzkumné terapie (≤ 1. stupně nebo výchozí), s výjimkou alopecie nebo neuropatie 2. stupně.
12. Subjekt musí také souhlasit s odběry kostní dřeně před léčbou a po léčbě.
13. Absolvoval alespoň 1, ale ne více než 3 předchozí linie terapie podle současných pokynů.
14. Pacienti, kteří podstoupili chirurgický zákrok, musí být podle názoru zkoušejícího před zařazením do studie zcela uzdraveni (ale ne méně než 28 dní u velkého chirurgického zákroku a 14 dní u malého chirurgického zákroku).
15. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním 2 forem vysoce účinné antikoncepce během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce IMP. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce IMP používat bariérovou metodu antikoncepce (kondom).
16. Ženy ve fertilním věku musely mít negativní výsledek těhotenského testu ≤ 28 dní před první dávkou IMP a také ≤ 1 den před první dávkou IMP.
17. Pacienti musí být podle posouzení zkoušejícího vhodnými kandidáty pro experimentální terapii a žádná standardní terapie by pacientům nepřinesla klinický přínos.

Kritéria vyloučení:

1. Mít jiný nádor jiné lokalizace kromě bazaliomu.
2. Máte v anamnéze transplantaci orgánů (např. srdce, plíce, játra, kostní dřeň nebo ledviny).
3. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
4. Máte symptomatickou infekci virem lidské imunodeficience (HIV), známé výsledky HIV pozitivních testů nebo máte chronickou aktivní hepatitidu B nebo C (screening není vyžadován).
5. Pozitivní test na COVID-19 nebo příznaky infekce koronavirem.

6. Máte klinicky významné onemocnění srdce včetně některého z následujících:

   • Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu, symptomatická bradykardie, ventrikulární arytmie, nekontrolovaná fibrilace síní, srdeční blok druhého nebo třetího stupně nebo jiné převodní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího bránily bezpečné účasti v této studii.
   • Městnavé srdeční selhání (třída New York Heart Association ≥3).
   • Nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda ≤ 12 měsíců před zařazením.
   • Prodloužení QTcF >450 msec.
7. V současné době užíváte léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval nebo indukují TdP, které nelze přerušit ani nahradit.
8. Nekontrolovaný diabetes typu 1 nebo 2 s vysokým rizikem hypoglykémie.
9. Jste rodinným příslušníkem zkoušejícího nebo zaměstnancem místa studie.
10. V současné době jsou zařazeni do jiné intervenční klinické studie hodnocené terapie.
11. Přecitlivělost na kteroukoli složku KLS-1. Další vylučovací kritérium pro pacienty zařazené do kohorty fáze II do CLL
12. Historie Richterovy transformace nebo prolymfocytární leukémie.