Sicurezza ed efficacia della monoterapia KLS-1 nelle neoplasie maligne

Criterio di inclusione:

Fase I e Fase II: coorti di tumori solidi

1. Adulto (maschio o femmina) di età ≥18 anni.
2. Consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica per lo studio.
3. Pazienti disposti a rendersi disponibili per tutta la durata dello studio e disposti a seguire le procedure dello studio.

4. Avere un performance status sulla scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a:

   Fase I - 0 o 1; Fase II - 0-2.

5. Avere un'aspettativa di vita stimata di ≥12 settimane.

6. Avere una funzione organica adeguata, tra cui:

   UN. Ematologico:

   • ANC ≥1,5 x 109/l
   • Piastrine ≥100 x 109/L
   • Emoglobina ≥90 g/L b. Epatico:
   • Albumina ≥ 30 g/l
   • Bilirubina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN)

   • ALT e AST ≤2,5 x ULN. Se il fegato è interessato dal tumore, AST e ALT ≤ 5 x ULN sono accettabili.

     C. Renale:

   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 d. Coagulazione del sangue:
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina parziale attivato (aPTT) <1,5 x ULN e > 0,8 x LLN limite inferiore della norma (LLN).
7. Aver interrotto tutta la chemioterapia, la terapia sperimentale, la terapia a bersaglio molecolare e la terapia ormonale correlata al cancro almeno 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio (6 settimane per mitomicina-C o nitrosouree).
8. Aver interrotto la terapia biologica e l'immunoterapia almeno 21 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
9. I pazienti sottoposti a radioterapia devono essere completamente guariti secondo il parere dello sperimentatore prima di essere arruolati nello studio.
10. Sono guariti o si stanno riprendendo dagli effetti avversi acuti di qualsiasi chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, terapia a bersaglio molecolare, terapia ormonale correlata al cancro e terapia sperimentale (≤ Grado 1 o basale), ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia di Grado 2.
11. Hanno ricevuto almeno 1 ma non più di 4 precedenti terapie sistemiche per la LLC.
12. I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico devono essere completamente guariti secondo il parere dello sperimentatore prima dell'arruolamento nello studio (ma non meno di 28 giorni per un intervento chirurgico maggiore e 14 giorni per un intervento chirurgico minore).
13. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP. I pazienti maschi sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (preservativo) durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP.
14. Le donne in età fertile devono aver avuto un risultato negativo del test di gravidanza ≤28 giorni prima della prima dose di IMP, nonché ≤1 giorno prima della prima dose di IMP.
15. I pazienti devono essere, a giudizio dello sperimentatore, candidati idonei per la terapia sperimentale e nessuna terapia standard conferirebbe un beneficio clinico ai pazienti.
16. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile mediante RECIST v.1.1.

Fase I17. I pazienti devono avere evidenza istologica provata di qualsiasi tipo di tumore solido metastatico (escluso il tumore cerebrale primario) che sia valutabile e per il quale non è disponibile alcuna terapia approvata con dimostrato beneficio clinico o pazienti che sono intolleranti o hanno rifiutato la terapia standard.

Fase II 18. I pazienti devono avere evidenza istologica provata di un tumore solido localmente avanzato e/o metastatico e per i quali non è disponibile alcuna terapia approvata con dimostrato beneficio clinico o pazienti che sono intolleranti o hanno rifiutato la terapia standard come segue:

1. Melanoma cutaneo
2. Cancro alla prostata
3. Tumore del pancreas

Fase II - coorte CLL

1. Adulto (maschio o femmina) di età ≥18 anni.
2. Consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura specifica per lo studio.
3. Pazienti disposti a rendersi disponibili per tutta la durata dello studio e disposti a seguire le procedure dello studio.
4. Soggetti con diagnosi confermata di iwCLL 2008.
5. Progressione documentata della malattia che soddisfa almeno uno dei criteri iwCLL per richiedere il trattamento.
6. Malattia misurabile definita dalla conta assoluta dei linfociti (ALC ≥ 5 x 109/L) o dalla lesione linfonodale mediante tomografia computerizzata (CT).
7. Avere un performance status sulla scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Avere un'aspettativa di vita stimata di ≥16 settimane.

9. Avere una funzione organica adeguata, tra cui:

   UN. Funzione ematologica adeguata in assenza di trasfusioni (entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio) e indipendente dal supporto del fattore di crescita per almeno 7 giorni, ad eccezione del G-CSF pegilato che richiede almeno 14 giorni, definito come:

   • WBC ≥ 3,0 x 109/l
   • ANC ≥1,0 ​​x 109/L
   • Piastrine ≥ 50 x 109/L o ≥ 25 × 109/L se la trombocitopenia è correlata alla CLL b. Epatico:
   • Albumina ≥ 30 g/l
   • Bilirubina ≤2 x ULN. I soggetti con sindrome di Gilbert nota o emolisi correlata alla malattia devono avere una bilirubina totale ≤ 3 x ULN
   • ALT e AST ≤2,5 x ULN. C. Renale:
   • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 d. Coagulazione del sangue:
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina parziale attivato (aPTT) <1,5 x ULN e > 0,8 x LLN.
10. Aver interrotto tutta la chemioterapia, l'immunoterapia, la terapia sperimentale, la terapia biologica, la terapia a bersaglio molecolare e la terapia ormonale correlata al cancro almeno 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio (6 settimane per mitomicina-C o nitrosouree).
11. Sono guariti o si stanno riprendendo dagli effetti avversi acuti di qualsiasi chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, terapia a bersaglio molecolare, terapia ormonale correlata al cancro e terapia sperimentale (≤ Grado 1 o basale), ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia di Grado 2.
12. Il soggetto deve inoltre accettare gli aspirati di midollo osseo prima e durante il trattamento.
13. Aver ricevuto almeno 1, ma non più di 3 linee di terapia precedenti secondo le attuali linee guida.
14. I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico devono essere completamente guariti secondo il parere dello sperimentatore prima dell'arruolamento nello studio (ma non meno di 28 giorni per un intervento chirurgico maggiore e 14 giorni per un intervento chirurgico minore).
15. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP. I pazienti maschi sessualmente attivi devono utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (preservativo) durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di IMP.
16. Le donne in età fertile devono aver avuto un risultato negativo del test di gravidanza ≤28 giorni prima della prima dose di IMP, nonché ≤1 giorno prima della prima dose di IMP.
17. I pazienti devono essere, a giudizio dello sperimentatore, candidati idonei per la terapia sperimentale e nessuna terapia standard conferirebbe un beneficio clinico ai pazienti.

Criteri di esclusione:

1. Avere un altro tumore in un'altra posizione tranne il carcinoma basocellulare.
2. Avere una storia di trapianto di organi (ad esempio cuore, polmoni, fegato, midollo osseo o rene).
3. Donne in gravidanza o in allattamento.
4. Presentare un'infezione sintomatica da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), risultati noti dei test HIV positivi o presentare epatite cronica attiva B o C (lo screening non è richiesto).
5. Test COVID-19 positivo o segni di infezioni da coronavirus.

6. Presenta una malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

   • Una storia di sindrome congenita del QT lungo, bradicardia sintomatica, aritmia ventricolare, fibrillazione atriale incontrollata, blocco cardiaco di secondo o terzo grado o altre anomalie di conduzione che secondo l'opinione dello sperimentatore precluderebbero una partecipazione sicura a questo studio.
   • Insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association ≥ 3).
   • Angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto o ictus ≤12 mesi prima dell'arruolamento.
   • Prolungamento del QTcF >450 msec.
7. Attualmente sta assumendo farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o indurre TdP, che non possono essere interrotti o sostituiti.
8. Diabete di tipo 1 o 2 non controllato con alto rischio di ipoglicemia.
9. Sono un membro della famiglia dello sperimentatore o del personale del centro di studio.
10. Sono attualmente arruolati in un altro studio clinico interventistico su una terapia sperimentale.
11. Ipersensibilità a qualsiasi componente di KLS-1. Criterio di esclusione aggiuntivo per i pazienti arruolati nella coorte di Fase II per CLL
12. Storia della trasformazione di Richter o leucemia prolinfocitica.