Sicherheit und Wirksamkeit der KLS-1-Monotherapie bei bösartigen Neubildungen

Einschlusskriterien:

Phase I und Phase II – Kohorten mit soliden Tumoren

1. Erwachsener (männlich oder weiblich) im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Unterzeichnete Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
3. Patienten, die bereit sind, sich für die Dauer der Studie zur Verfügung zu stellen und die Studienabläufe zu befolgen.

4. Sie haben einen Leistungsstatus auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von:

   Phase I – 0 oder 1; Phase II – 0-2.

5. Sie haben eine geschätzte Lebenserwartung von ≥12 Wochen.

6. Über eine ausreichende Organfunktion verfügen, einschließlich:

   A. Hämatologische:

   • ANC ≥1,5 x 109/L
   • Thrombozyten ≥100 x 109/L
   • Hämoglobin ≥90 g/L b. Leber:
   • Albumin ≥30 g/L
   • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)

   • ALT und AST ≤2,5 x ULN. Wenn die Leber einen Tumorbefall aufweist, sind AST und ALT ≤ 5 x ULN akzeptabel.

     C. Nieren:

   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 d. Blutgerinnung:
   • International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Prothrombinzeit (aPTT) <1,5 x ULN und > 0,8 x LLN untere Normgrenze (LLN).
7. Sie haben alle Chemotherapien, Prüftherapien, molekular zielgerichteten Therapien und krebsbedingten Hormontherapien mindestens 30 Tage vor Studieneinschluss (6 Wochen für Mitomycin-C oder Nitrosoharnstoffe) abgebrochen.
8. Sie haben die biologische Therapie und Immuntherapie mindestens 21 Tage vor Studieneinschluss abgebrochen.
9. Patienten, die eine Strahlentherapie erhalten haben, müssen nach Meinung des Prüfarztes vor der Aufnahme in die Studie vollständig genesen sein.
10. sich von den akuten Nebenwirkungen einer Chemotherapie, biologischen Therapie, Immuntherapie, molekular gezielten Therapie, krebsbedingten Hormontherapie und Prüftherapie (≤ Grad 1 oder Ausgangswert) erholt haben oder sich davon erholen, mit Ausnahme von Alopezie oder Neuropathie Grad 2.
11. Sie haben mindestens 1, aber nicht mehr als 4 vorherige systemische Therapien gegen CLL erhalten.
12. Patienten, die sich einer Operation unterzogen haben, müssen nach Meinung des Prüfarztes vor der Aufnahme in die Studie vollständig genesen sein (jedoch nicht weniger als 28 Tage bei größeren Eingriffen und 14 Tage bei kleineren Eingriffen).
13. Weibliche Patienten mit fortpflanzungsfähigem Potenzial müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis zwei Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung anzuwenden. Sexuell aktive männliche Patienten müssen während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom) anwenden.
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ≤ 28 Tage vor der ersten IMP-Dosis und ≤ 1 Tag vor der ersten IMP-Dosis ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.
15. Die Patienten müssen nach Einschätzung des Prüfarztes geeignete Kandidaten für eine experimentelle Therapie sein, und keine Standardtherapie würde den Patienten einen klinischen Nutzen bringen.
16. Patienten müssen mindestens eine Läsion haben, die mit RECIST v.1.1 messbar ist.

Phase I 17. Bei den Patienten müssen histologisch nachgewiesene Hinweise auf jede Art von metastasiertem soliden Tumor (ausgenommen primärer Hirntumor) vorliegen, der auswertbar ist und für den keine zugelassene Therapie mit nachgewiesenem klinischem Nutzen verfügbar ist, oder bei Patienten, die eine Intoleranz haben oder die eine Standardtherapie abgelehnt haben.

Phase II 18. Patienten müssen histologisch nachgewiesene Beweise für einen soliden Tumor haben, der lokal fortgeschritten und/oder metastasiert ist und für den keine zugelassene Therapie mit nachgewiesenem klinischem Nutzen verfügbar ist, oder Patienten, die eine Unverträglichkeit haben oder die Standardtherapie wie folgt abgelehnt haben:

1. Kutanes Melanom
2. Prostatakrebs
3. Bauchspeicheldrüsenkrebs

Phase II – CLL-Kohorte

1. Erwachsener (männlich oder weiblich) im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Unterzeichnete Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
3. Patienten, die bereit sind, sich für die Dauer der Studie zur Verfügung zu stellen und die Studienabläufe zu befolgen.
4. Probanden mit bestätigter Diagnose gemäß iwCLL 2008.
5. Dokumentierter Krankheitsverlauf, der mindestens eines der iwCLL-Kriterien für die Notwendigkeit einer Behandlung erfüllt.
6. Messbare Erkrankung, definiert entweder durch absolute Lymphozytenzahl (ALC ≥ 5 x 109/l) oder Knotenläsion durch Computertomographie (CT).
7. Sie haben einen Leistungsstatus auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Sie haben eine geschätzte Lebenserwartung von ≥16 Wochen.

9. Über eine ausreichende Organfunktion verfügen, einschließlich:

   A. Angemessene hämatologische Funktion ohne Transfusionen (innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation) und unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung für mindestens 7 Tage, mit Ausnahme von pegyliertem G-CSF, das mindestens 14 Tage erfordert, definiert als:

   • Leukozytenzahl ≥3,0 x 109/L
   • ANC ≥1,0 ​​x 109/L
   • Blutplättchen ≥ 50 x 109/l oder ≥ 25 x 109/l, wenn Thrombozytopenie mit CLL in Zusammenhang steht b. Leber:
   • Albumin ≥30 g/L
   • Bilirubin ≤2 x ULN. Personen mit bekanntem Gilbert-Syndrom oder krankheitsbedingter Hämolyse müssen einen Gesamtbilirubinwert von ≤ 3 x ULN haben
   • ALT und AST ≤2,5 x ULN. C. Nieren:
   • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 d. Blutgerinnung:
   • International Normalised Ratio (INR) oder aktivierte partielle Prothrombinzeit (aPTT) <1,5 x ULN und > 0,8 x LLN.
10. Sie haben alle Chemotherapien, Immuntherapien, Prüftherapien, biologischen Therapien, molekular gezielten Therapien und krebsbedingten Hormontherapien mindestens 30 Tage vor Studieneinschluss (6 Wochen für Mitomycin-C oder Nitrosoharnstoffe) abgebrochen.
11. sich von den akuten Nebenwirkungen einer Chemotherapie, biologischen Therapie, Immuntherapie, molekular gezielten Therapie, krebsbedingten Hormontherapie und Prüftherapie (≤ Grad 1 oder Ausgangswert) erholt haben oder sich davon erholen, mit Ausnahme von Alopezie oder Neuropathie Grad 2.
12. Der Proband muss außerdem einer Knochenmarkpunktion vor und während der Behandlung zustimmen.
13. Sie haben gemäß den aktuellen Richtlinien mindestens 1, jedoch nicht mehr als 3 vorherige Therapielinien erhalten.
14. Patienten, die sich einer Operation unterzogen haben, müssen nach Meinung des Prüfarztes vor der Aufnahme in die Studie vollständig genesen sein (jedoch nicht weniger als 28 Tage bei größeren Eingriffen und 14 Tage bei kleineren Eingriffen).
15. Weibliche Patienten mit fortpflanzungsfähigem Potenzial müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis zwei Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung anzuwenden. Sexuell aktive männliche Patienten müssen während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten IMP-Dosis eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom) anwenden.
16. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ≤ 28 Tage vor der ersten IMP-Dosis und ≤ 1 Tag vor der ersten IMP-Dosis ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.
17. Die Patienten müssen nach Einschätzung des Prüfarztes geeignete Kandidaten für eine experimentelle Therapie sein, und keine Standardtherapie würde den Patienten einen klinischen Nutzen bringen.

Ausschlusskriterien:

1. Sie haben einen anderen Tumor an einer anderen Stelle als das Basalzellkarzinom.
2. Sie haben in der Vergangenheit eine Organtransplantation (z. B. Herz, Lunge, Leber, Knochenmark oder Niere).
3. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
4. Sie haben eine symptomatische Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), haben bekannte HIV-positive Testergebnisse oder leiden an chronisch aktiver Hepatitis B oder C (ein Screening ist nicht erforderlich).
5. Positiver COVID-19-Test oder Anzeichen einer Coronavirus-Infektion.

6. Sie haben eine klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Eine Vorgeschichte von angeborenem langem QT-Syndrom, symptomatischer Bradykardie, ventrikulärer Arrhythmie, unkontrolliertem Vorhofflimmern, Herzblock zweiten oder dritten Grades oder einer anderen Reizleitungsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere Teilnahme an dieser Studie ausschließen würde.
   • Herzinsuffizienz (New York Heart Association Class ≥3).
   • Instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt oder Schlaganfall ≤12 Monate vor der Einschreibung.
   • QTcF-Verlängerung >450 ms.
7. Nehmen Sie derzeit Medikamente ein, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern oder TdP induzieren, die nicht abgesetzt oder ersetzt werden können.
8. Unkontrollierter Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mit hohem Hypoglykämierisiko.
9. Sie sind ein Familienmitglied des Prüfarztes oder Mitarbeiter des Studienzentrums.
10. Sind derzeit in einer anderen interventionellen klinischen Studie zu einer Prüftherapie eingeschrieben.
11. Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von KLS-1. Zusätzliches Ausschlusskriterium für Patienten, die in die Phase II der CLL-Kohorte aufgenommen werden
12. Geschichte der Richter-Transformation oder prolymphozytären Leukämie.