L'efficacité possible et l'effet protecteur de l'empagliflozine chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par méthotrexate

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune dans laquelle le système immunitaire attaque par erreur les systèmes du corps hôte. Ses caractéristiques cliniques sont souvent caractérisées par une inflammation synoviale chronique non infectieuse, une destruction du cartilage et des os. Actuellement, aucun médicament efficace ne peut être utilisé pour guérir la PR en clinique. Pour le traitement de la PR, les médicaments recommandés comprennent les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) et les agents biologiques, qui visent à obtenir la rémission des symptômes, mais ces médicaments confèrent également des effets secondaires graves lorsqu'ils exercent une efficacité thérapeutique. En raison de la résistance aux médicaments et des effets secondaires, une grande proportion de patients atteints de PR ne répondent pas efficacement au traitement et ont besoin de toute urgence de nouveaux médicaments ou de nouvelles stratégies thérapeutiques.

De plus en plus de preuves suggèrent que l'inflammasome du domaine de liaison aux nucléotides, de la famille riche en leucine, du domaine de la pyrine contenant-3 (NLRP3) est impliqué dans la pathogenèse de la PR. Les anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) sont un groupe d'auto-anticorps dirigés contre les protéines/peptides citrullinés et sont des biomarqueurs de la PR. L'ACPA favorise la production d'IL-1 dans la polyarthrite rhumatoïde en activant l'inflammasome NLRP3. Plusieurs études ont montré une régulation positive de l'ARNm de NLRP3 et des protéines associées à NLRP3 dans les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques chez les patients atteints de PR. Les polymorphismes du gène NLRP3 reflètent indirectement la susceptibilité, la gravité de la maladie et l'effet du traitement de la PR.

Le méthotrexate (MTX) est un antagoniste de l'acide folique, un médicament antiprolifératif, comme on l'appelle. Actuellement, le MTX est utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë pédiatrique, du choriocarcinome et de diverses tumeurs malignes. De plus, le MTX est un agent antirhumatismal de référence dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du psoriasis, de la sclérodermie systémique et d'autres maladies auto-immunes. Divers effets secondaires peuvent survenir lors du traitement de maladies inflammatoires, allant d'effets secondaires légers à graves et pouvant même conduire à l'arrêt du traitement.

Les complications de la toxicité chronique du MTX comprennent les lésions rénales, l'hépatotoxicité, la mucite, la neurotoxicité, l'hyperglycémie, les complications hématologiques et la myélosuppression. Le patient chroniquement empoisonné par le MTX est celui qui souffre d'une PR de longue date ou d'un psoriasis/arthrite psoriasique et qui présente une apparition soudaine d'érosions ou d'ulcères dans les plaques psoriasiques et/ou une apparition soudaine d'ulcérations sévères de la muqueuse de la cavité buccale avec ou sans diarrhée et fièvre secondaire. à l'infection. Une ulcération de la muqueuse a été observée dans la plupart des cas chroniques.

La raison pour laquelle le dysfonctionnement rénal induit par le MTX constitue un problème fondamental est que la fonction rénale des patients atteints de PR est déjà compromise. Parce que les tubules rénaux excrètent plus de 90 % du MTX. La toxicité du MTX est renforcée par les médicaments qui réduisent l'élimination rénale, notamment les sulfamides, les aminosides, le cisplatine, les pénicillines et la colchicine, ainsi que par les médicaments qui déplacent le méthotrexate des sites de liaison aux protéines dans le plasma, notamment les sulfamides, la phénytoïne, les rétinoïdes et les barbituriques.

Les effets secondaires gastro-intestinaux du MTX constituent le principal problème limitant la dose pour l'utilisation du MTX : la toxicité gastro-intestinale. Pour les patients, la mucite intestinale induite par le MTX constitue un problème sérieux. Elle peut affecter l’ensemble du système digestif et s’accompagne souvent de nausées, de douleurs à l’estomac et de crampes. Des recherches menées en 1989 ont révélé que 20 à 70 % des patients atteints de PR signalaient des effets indésirables gastro-intestinaux au cours des deux premières années de traitement. Ces effets indésirables gastro-intestinaux sont les effets secondaires les plus courants associés au traitement par MTX.

Il a été démontré que le MTX présente un effet négatif sur la chaîne respiratoire mitochondriale et induit donc une production excessive d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), conduisant à un stress oxydatif. Les ROS peuvent initier des dommages aux macromolécules cellulaires et induire une peroxydation lipidique conduisant à la mort cellulaire. Le MTX a montré une augmentation significative de l’indicateur de peroxydation lipidique hépatique (Malondialdéhyde) chez le rat. Par conséquent, l’atténuation de la formation de ROS et l’inhibition du stress oxydatif ont été introduites comme une option appropriée pour protéger l’organe contre la toxicité induite par le MTX.

L'empagliflozine (Empa) appartient à une nouvelle classe de médicaments antihyperglycémiants approuvés par la FDA le 1er août 2014. Contrairement aux agents hypoglycémiants conventionnels, l'Empa abaisse la glycémie en inhibant l'activité du cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT-2) dans les tubules rénaux proximaux. Le transporteur SGLT2 est principalement exprimé dans les tubules proximaux du rein, mais on le trouve également dans d'autres organes, tels que le foie, la thyroïde, les muscles et le cœur. La fonction du récepteur est de réabsorber le glucose couplé aux ions sodium de l'urine excrétée vers le sang.

Outre l’abaissement du glucose, l’Empa a d’autres effets pléiotropes et antioxydants. Ces avantages conduisent à une protection cardiovasculaire en diminuant le poids, en abaissant la tension artérielle, en augmentant l'élasticité des artères et en réduisant leur rigidité, en diminuant la production de lipides, en diminuant l'inflammation systémique et la libération de biomarqueurs inflammatoires, en augmentant la production d'insuline, en diminuant la résistance à l'insuline et en diminuant niveaux d'acide urique. En outre, différentes études ont montré que l'Empa exerce un rôle bénéfique dans le cerveau, les neurones périphériques, les reins, le foie et le tractus gastro-intestinal.

L'Empa a réduit les cytokines proinflammatoires telles que l'interleukine-1β (IL-1β), l'IL-6 et l'IL-8 dans le modèle de souris traitées à la doxorubicine en affectant les expressions des voies liées à NLRP3 et MyD88 qui sont également impliquées dans la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde.

Plusieurs études ont montré les effets protecteurs de l'Empa sur différentes pathologies hépatiques induites par l'éthanol et les régimes riches en graisses chez le rat. Concernant les mécanismes moléculaires possibles de l'Empa, l'atténuation du stress oxydatif a été présentée comme le mécanisme sous-jacent. Il a été rapporté que les effets protecteurs de l'Empa sont associés à sa capacité à réduire la génération de ROS et à l'induction de la défense antioxydante cellulaire. Chez le rat, l'Empa augmente l'activité de la superoxyde dismutase (SOD), de la catalase (CAT) et de la glutathion peroxydase (GPX), qui constituent un système de défense antioxydant de première ligne.

Plusieurs études ont montré une augmentation marquée des concentrations sériques d'alanine transaminase (ALT) et d'aspartate transaminase (AST) chez les patients traités par MTX. Cependant, le traitement par l'Empa a réduit de manière significative l'élévation des concentrations sériques d'AST et d'ALT induites par le MTX chez le rat. Objectif de l'étude Cette étude visait à étudier l'efficacité possible et l'effet protecteur de l'empagliflozine chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par méthotrexate.

Patients et méthode

Conception de l’étude et population étudiée :

Les patients seront recrutés à la clinique externe de médecine interne, service de rhumatologie et d'immunologie, hôpital universitaire de Mansoura, Mansoura, Égypte. La durée de l'étude sera de 3 mois. La cécité sera entretenue par la similitude entre le placebo et les comprimés de l'Empa. Les patients seront randomisés en utilisant la méthode de l'enveloppe scellée avec un code attribué en deux groupes

Approbation éthique :

L'étude sera menée conformément aux normes éthiques de la déclaration d'Helsinki de 1964 et de ses modifications ultérieures. L'étude sera approuvée par le comité d'éthique de la recherche de l'Université de Tanta et de l'Université de Mansoura. L'étude sera enregistrée en tant qu'essai clinique sur ClinicalTrials.gov. Tous les participants seront informés des avantages et des risques de l'étude. Tout risque inattendu qui apparaîtra au cours de la recherche sera clarifié à temps au participant et au comité d'éthique concerné. La vie privée de tous les participants sera respectée et toutes les données seront confidentielles. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de tous les patients (ou de leurs soignants si le patient est incapable d'écrire ou a des troubles cognitifs). L’étude sera menée entre 2024 et 2026.

Critères d'inclusion :

Patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (non en rémission) selon le score d'activité de la maladie des 28 articulations (DAS-28) > 2,6 (Aletaha et al., 2010).

Tranche d'âge entre 18 et 60 ans. Les deux sexes. L'indice de masse corporelle (IMC), l'âge, l'activité de la maladie et la durée de la maladie correspondaient aux patients.

Les patients reçoivent du méthotrexate et d'autres DMARD conventionnels.

Critères d'exclusion :

Patients atteints de maladies rénales ou hépatiques (maladie chronique du foie, cirrhose du foie, hépatite alcoolique ou alcoolisme chronique).

Patients recevant des DMARD biologiques pendant 4 semaines avant la première dose d'Empa.

Patients présentant une hypersensibilité aux médicaments à l'étude. Patients utilisant des antioxydants sauf Empa. Femelles gestantes et allaitantes. Troubles sanguins préexistants, tels qu'une hypoplasie médullaire, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie importante.

Patient atteint du VIH/SIDA, de dyscrasies sanguines ou de radiothérapie.

Méthodes :

Tous les participants inclus dans cette étude seront soumis aux éléments suivants :

Collecte de données historiques, démographiques et anthropométriques Tous les participants seront soumis à un examen physique et clinique, à une collecte de données démographiques (âge, sexe et antécédents) et à la mesure du poids et de la taille avec calcul ultérieur de l'indice de masse corporelle selon la formule suivante : IMC. =[poids (Kg)÷〖hauteur〗^2 (m^2 )].

Prélèvement d'échantillons de sang et évaluation biologique Avant et 3 mois après l'intervention, 10 ml de sang veineux seront prélevés par ponction veineuse antécubitale de chaque participant après une nuit de jeûne (période de jeûne de 10 à 12 h) entre 8h30 et 10h30. 5 ml de sang seront utilisés pour l'évaluation des paramètres suivants.

Tests de laboratoire de routine Vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) Protéine C-réactive (CRP) Facteur rhumatismal (RF) Test de la fonction hépatique Test de la fonction rénale

Ensuite, les 5 ml de sang restants seront transférés dans un tube à essai ordinaire et centrifugés à 3000 tr/min pendant 10 min puis les échantillons de sérum seront conservés congelés à -80 C jusqu'à l'analyse des marqueurs biologiques :

Protéine du récepteur 3 de type NOD (NLRP3) Interleukine-1β (IL-1β) Superoxyde dismutase (SOD) Évaluation clinique Avant et 3 mois après l'intervention, calcul du score d'activité de la maladie (DAS28) sur 28 articulations à l'aide de la protéine C-réactive ( CRP (avec activité élevée de la maladie ≥ 5,1, faible activité de la maladie ≤ 3,2 et rémission <2,6.

Évaluation de l'observance des participants, des effets secondaires et de la tolérabilité Les comprimés d'Empa et de placebo seront fournis à intervalles mensuels et l'observance des participants sera évaluée en comptant les pilules retournées et en fonction du taux de remplissage des médicaments. Les participants seront suivis par des appels téléphoniques hebdomadaires et des réunions directes mensuelles lors de visites programmées pour évaluer leur observance et signaler tout effet indésirable lié au médicament. Les effets indésirables seront collectés à l'aide d'une liste de contrôle des effets indésirables. Le participant était considéré comme non-adhérent et exclu de l'étude s'il consommait moins de 90 % des médicaments à l'étude ou s'il perdait les réunions de suivi à n'importe quel mois d'intervention.

Calcul de la taille de l'échantillon :

En utilisant la version 25 du programme SPSS (SPSS Inc, Chicago, IL, USA, 2017) et avec l'hypothèse d'un niveau de signification de 0,05 (intervalle de confiance de 95 %) et d'une puissance statistique de 80 %, ce qui fournira à son tour une taille d'effet importante de 0,80. pour détecter la différence dans les résultats mesurés entre les deux groupes à l'aide d'un test t indépendant (non apparié), la taille totale de l'échantillon sera de 36 patients dans les deux bras (18 par groupe). En supposant que le taux d'attrition soit de 20 %, la taille totale de l'échantillon sera de 44 patients (22 patients par groupe).

Analyse statistique Les données collectées seront compilées à l'aide de Microsoft Office Excel, 2019 (Microsoft Corporation).

L'analyse statistique sera effectuée à l'aide du logiciel IBM SPSS Statistics version 28 (IBM Corp, Armonk, NY, USA).

Tous les graphiques seront créés avec le logiciel graph Pad prism 6.01 (Graph pad Software, La Jolla CA, USA).

La normalité des données sera testée à l'aide du test Shapiro-Wilk ou du test Kolmogorov-Smirnov.

Les données paramétriques seront analysées à l'aide de tests t appariés et non appariés pour comparer les moyennes au sein du même groupe et pour comparer les moyennes des deux groupes respectivement.

Les données non paramétriques seront analysées à l'aide du test Mann Whitney U pour comparer les moyennes au sein du même groupe et pour comparer les moyennes entre les groupes.

Les données catégorielles seront analysées à l'aide du test du Chi carré. Le test exact de Fisher sera utilisé pour analyser les effets indésirables signalés. La corrélation entre les variables sera évaluée à l'aide du coefficient de corrélation de Pearson ou Spearman, selon le cas.

Les données seront exprimées sous forme de moyenne ± SD, médianes, plage, nombre et pourcentage, selon le cas.

Le niveau de signification sera fixé à p≤ 0,05.