Empagliflotsiinin mahdollinen teho ja suojaava vaikutus metotreksaatilla hoidetuilla nivelreumapotilailla

Nivelreuma (RA) on autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmä hyökkää vahingossa isäntäkehon järjestelmiä vastaan. Sen kliinisiä piirteitä luonnehditaan usein krooniseksi nivelkalvon ei-tarttuvaksi tulehdukseksi, ruston ja luun tuhoutumiseksi. Tällä hetkellä klinikalla ei voida käyttää tehokkaita lääkkeitä nivelreuman parantamiseen. Nivelreuman hoitoon suositeltuja lääkkeitä ovat sairautta modifioivat reumalääkkeet (DMARD) ja biologiset aineet, joilla pyritään oireiden lievittymiseen, mutta näillä lääkkeillä on myös vakavia sivuvaikutuksia, kun niillä on terapeuttista tehoa. Lääkeresistenssistä ja sivuvaikutuksista johtuen suuri osa nivelreumapotilaista ei reagoi tehokkaasti hoitoon ja tarvitsevat kiireellisesti uusia lääkkeitä tai hoitostrategioita.

Kasvava näyttö viittaa siihen, että nukleotideja sitova domeeni, runsaasti leusiinia sisältävä perhe, pyriinin domeenia sisältävä 3 (NLRP3) -tulehdus on osallisena RA:n patogeneesissä. Sitrullinoitujen proteiinien vasta-aineet (ACPA) ovat joukko autovasta-aineita sitrullinoituja proteiineja/peptidejä vastaan ​​ja ne ovat RA:n biomarkkereita. ACPA edistää IL-1:n tuotantoa nivelreumassa aktivoimalla NLRP3-tulehdusta. Useat tutkimukset ovat osoittaneet NLRP3-mRNA- ja NLRP3-assosioituneiden proteiinien lisääntymistä monosyyteissä, makrofageissa ja dendriittisoluissa RA-potilailla. NLRP3-geenin polymorfismit heijastavat epäsuorasti nivelreuman herkkyyttä, taudin vakavuutta ja hoitovaikutusta.

Metotreksaatti (MTX) on foolihappoantagonisti - antiproliferatiivinen lääke, kuten se tunnetaan. Tällä hetkellä MTX:ää käytetään lasten akuutin lymfoblastisen leukemian, koriokarsinooman ja erilaisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa. Lisäksi MTX on kultastandardin mukainen antireumaattinen lääke nivelreuman, psoriaasin, systeemisen skleroderman ja muiden autoimmuunisairauksien hoidossa. Tulehdussairauksien hoidon aikana voi esiintyä erilaisia ​​sivuvaikutuksia, jotka vaihtelevat lievistä vakaviin sivuvaikutuksiin ja jopa hoidon keskeyttämiseen.

Kroonisen MTX-toksisuuden komplikaatioita ovat munuaisvaurio, hepatotoksisuus, mukosiitti, neurotoksisuus, hyperglykemia, hematologiset komplikaatiot ja myelosuppressio. Kroonisesti MTX-myrkyttynyt potilas on potilas, jolla on pitkäaikainen nivelreuma tai psoriaasi/psoriaattinen niveltulehdus, johon liittyy äkillisiä eroosioita tai haavaumia psoriaattisissa plakeissa ja/tai äkillinen vakava limakalvohaavauma suuontelossa, ripulin ja kuumeen kanssa tai ilman sekundaarista ripulia. infektioon. Limakalvon haavaumia havaittiin useimmissa kroonisissa tapauksissa.

Syy siihen, että MTX:n aiheuttama munuaisten toimintahäiriö on perustavanlaatuinen ongelma, on se, että nivelreumapotilaiden munuaisten toiminta on jo heikentynyt. Koska munuaistiehyet erittävät yli 90 % MTX:stä. MTX-toksisuutta lisäävät lääkkeet, jotka vähentävät eliminaatiota munuaisten kautta, mukaan lukien sulfonamidit, aminoglykosidit, sisplatiini, penisilliinit ja kolkisiini, sekä lääkkeet, jotka syrjäyttävät metotreksaattia plasman proteiineja sitovista kohdista, mukaan lukien sulfonamidit, fenytoiini, retinoidit ja barbituraatit.

MTX:n maha-suolikanavan sivuvaikutukset ovat tärkein annosta rajoittava ongelma MTX:n käytössä on maha-suolikanavan toksisuus. Potilaille MTX:n aiheuttama suolen mukosiitti on vakava taakka. Se voi vaikuttaa koko ruoansulatusjärjestelmään ja siihen liittyy usein pahoinvointia, vatsakipua ja kouristelua. Vuonna 1989 tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että 20–70 % nivelreumapotilaista ilmoitti ruoansulatuskanavan haittavaikutuksista kahden ensimmäisen lääkevuoden aikana. Nämä ruoansulatuskanavan haittavaikutukset ovat yleisimpiä MTX-hoitoon liittyviä sivuvaikutuksia.

MTX:n on selvitetty osoittavan negatiivista vaikutusta mitokondrioiden hengitysketjuun ja siten indusoivan liiallista reaktiivisten happilajien (ROS) tuotantoa, mikä johtaa oksidatiiviseen stressiin . ROS voi aiheuttaa solun makromolekyylivaurioita ja indusoida lipidiperoksidaatiota, mikä johtaa solukuolemaan. MTX osoitti maksan lipidiperoksidaatioindikaattorin (malondialdehydi) merkittävän nousun rotilla. Siksi ROS:n muodostumisen vaimentaminen ja oksidatiivisen stressin estäminen on otettu käyttöön sopivana vaihtoehtona elimen suojaamiseksi MTX:n aiheuttamalta toksisuudelta.

Empagliflotsiini (Empa) kuuluu uuteen antihyperglykeemisten lääkkeiden luokkaan, jonka FDA hyväksyi 1. elokuuta 2014. Toisin kuin perinteiset hypoglykeemiset aineet, Empa alentaa verensokeria estämällä natrium-glukoosi-kotransportteri-2:n (SGLT-2) toimintaa proksimaalisissa munuaistiehyissä. SGLT2-kuljettaja ilmentyy enimmäkseen munuaisten proksimaalisissa tubuluksissa, mutta sitä löytyy myös muista elimistä, kuten maksasta, kilpirauhasesta, lihaksesta ja sydämestä. Reseptorin tehtävänä on imeä uudelleen glukoosia yhdessä natriumionin kanssa erittyneestä virtsasta takaisin vereen.

Glukoosia alentavan lisäksi Empalla on muita pleiotrooppisia vaikutuksia ja antioksidanttisia vaikutuksia. Nämä edut johtavat sydän- ja verisuonijärjestelmään alentamalla painoa, alentamalla verenpainetta, lisäämällä valtimoiden joustavuutta ja vähentämällä niiden jäykkyyttä, vähentämällä lipidien tuotantoa, vähentämällä systeemistä tulehdusta ja tulehduksellisten biomarkkerien vapautumista, lisäämällä insuliinin tuotantoa, vähentämällä insuliiniresistenssiä ja vähentämällä virtsahappotasot. Lisäksi erilaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että Empalla on hyödyllisiä tehtäviä aivoissa, ääreishermosoluissa, munuaisissa, maksassa ja ruoansulatuskanavassa.

Empa vähensi proinflammatorisia sytokiinejä, kuten interleukiini-1β (IL-1β), IL-6 ja IL-8 doksorubisiinilla käsitellyssä hiirmallissa vaikuttamalla NLRP3- ja MyD88-sukuisten reittien ilmentymiin, jotka ovat myös osallisena nivelreuman patofysiologiassa.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet Empan suojaavan vaikutuksen erilaisiin maksaan liittyviin patologioihin, joita etanoli ja runsasrasvainen ruokavalio aiheuttaa rotilla. Mitä tulee Empan mahdollisiin molekyylimekanismeihin, taustalla olevaksi mekanismiksi on esitetty oksidatiivisen stressin vaimeneminen. On raportoitu, että Empan suojaavat vaikutukset liittyvät sen kykyyn vähentää ROS:n muodostumista ja solujen antioksidanttipuolustuksen induktiota. Rotilla Empa lisää superoksididismutaasin (SOD), katalaasin (CAT) ja glutationiperoksidaasin (GPX) aktiivisuutta, jotka ovat ensisijainen antioksidanttipuolustusjärjestelmä.

Useat tutkimukset osoittivat, että sekä alaniinitransaminaasien (ALT) että aspartaattitransaminaasien (AST) seerumipitoisuudet lisääntyivät merkittävästi potilailla, joita hoidettiin MTX:llä. Empa-hoito kuitenkin vähensi merkittävästi MTX:n aiheuttamaa seerumin ASAT- ja ALT-pitoisuuksien nousua rotilla. Tutkimuksen tarkoitus Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia empagliflotsiinin mahdollista tehoa ja suojaavaa vaikutusta nivelreumapotilailla, joita hoidettiin metotreksaatilla.

Potilaat ja menetelmät

Tutkimuksen suunnittelu ja tutkimuspopulaatio:

Potilaat rekrytoidaan sisätautien poliklinikalta, reumatologian ja immunologian osastolta, Mansoura University Hospital, Mansoura, Egypti. Opintojen kesto tulee olemaan 3 kuukautta. Sokeutta ylläpitää lumelääkkeen ja Empa-tablettien samankaltaisuus. Potilaat satunnaistetaan kahteen ryhmään suljetun kirjekuoren menetelmällä ja koodilla

Eettinen hyväksyntä:

Tutkimus toteutetaan Helsingin vuoden 1964 julistuksen ja sen myöhempien muutosten eettisten standardien mukaisesti. Tutkimuksen hyväksyvät Tanta Universityn ja Mansouran yliopiston tutkimuseettinen komitea. Tutkimus rekisteröidään kliiniseksi tutkimukseksi osoitteessa ClinicalTrials.gov. Kaikille osallistujille kerrotaan tutkimuksen hyödyistä ja riskeistä. Tutkimuksen aikana ilmenevät odottamattomat riskit selvitetään osallistujalle ja asianomaiselle eettiselle toimikunnalle ajoissa. Kaikkien osallistujien yksityisyyttä kunnioitetaan ja kaikki tiedot ovat luottamuksellisia. Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan kaikilta potilailta (tai heidän hoitajilta, jos potilas ei osaa kirjoittaa tai on kognitiivinen vamma). Tutkimus tehdään vuosina 2024-2026.

Sisällön kriteerit:

Potilaat, joilla on aktiivinen nivelreuma (ei remissiossa) 28 nivelsairauden aktiivisuuspistemäärän (DAS-28) mukaan >2,6 (Aletaha et al., 2010).

Ikähaitari on 18-60 vuotta. Molemmat sukupuolet. Kehon massaindeksi (BMI), ikä, sairauden aktiivisuus ja taudin kesto sopivat potilaille.

Potilaat saavat metotreksaattia ja muita tavanomaisia ​​DMARD-lääkkeitä.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, joilla on munuais- tai maksasairauksia (krooninen maksasairaus, maksakirroosi, alkoholihepatiitti tai krooninen alkoholismi).

Potilaat, jotka saavat biologisia DMARD-lääkkeitä 4 viikon aikana ennen ensimmäistä Empa-annosta.

Potilaat, jotka ovat yliherkkiä tutkimuslääkkeille. Potilaat, jotka käyttävät antioksidantteja paitsi Empaa. Raskaana olevat ja imettävät naiset. Aiemmin olemassa olevat verihäiriöt, kuten luuytimen hypoplasia, leukopenia, trombosytopenia tai merkittävä anemia.

Potilas, jolla on HIV/AIDS, veren dyskrasiat tai sädehoito.

Menetelmät:

Kaikille tähän tutkimukseen osallistuville suoritetaan seuraavat:

Historian, demografian ja antropometristen tietojen kerääminen Kaikille osallistujille suoritetaan fyysinen ja kliininen tutkimus, demografisten tietojen keruu (ikä, sukupuoli ja historia) ja mitataan paino ja pituus sekä lasketaan painoindeksi seuraavan kaavan mukaan: BMI =[paino (kg)÷〖korkeus〗^2 (m^2 )].

Verinäytteenotto ja biologinen arviointi Ennen toimenpidettä ja 3 kuukautta sen jälkeen jokaiselta osallistujalta otetaan 10 ml laskimoverta antecubitaalisella laskimopunktiolla yön paaston jälkeen (10-12 tunnin paastoaika) klo 8.30-10.30. 5 ml verta käytetään seuraavien parametrien arvioimiseen.

Rutiinilaboratoriotutkimukset Punasolujen sedimentaationopeus (ESR) C-reaktiivinen proteiini (CRP) Reumaattinen tekijä (RF) Maksan toimintatesti Munuaisten toimintatesti

Sitten loput 5 ml verta siirretään tavalliseen koeputkeen ja sentrifugoidaan 3000 rpm 10 minuuttia, minkä jälkeen seeruminäytteitä pidetään pakastettuna -80 C:ssa biologisten merkkiaineiden analyysiin asti:

NOD:n kaltainen reseptoriproteiini 3 (NLRP3) Interleukiini-1β (IL-1β) Superoksididismutaasi (SOD) Kliininen arviointi Ennen toimenpidettä ja 3 kuukautta sen jälkeen 28 nivelen taudin aktiivisuuspisteen (DAS28) laskeminen käyttämällä C-reaktiivista proteiinia ( CRP (jossa korkea taudin aktiivisuus ≥ 5,1, alhainen taudin aktiivisuus ≤ 3,2 ja remissio <2,6.

Arvio osallistujien hoitoon sitoutumisesta, sivuvaikutuksista ja siedettävyydestä Empa- ja lumetabletit jaetaan kuukausittain ja osallistujien hoitoon sitoutumista arvioidaan laskemalla palautetut pillerit ja lääkkeiden täyttöaste. Osallistujia seurataan viikoittain puhelimitse ja kuukausittain suoritetuilla tapaamisilla suunnitelluilla vierailuilla arvioidakseen sitoutumistaan ​​ja raportoidakseen mahdollisista lääkkeisiin liittyvistä haittavaikutuksista. Haittavaikutukset kerätään haitallisten vaikutusten tarkistuslistalla. Osallistujaa pidettiin ei-ohjautuvana ja suljettiin pois tutkimuksesta, jos hän söi alle 90 % tutkimuslääkkeistä tai menetti seurantakokoukset minä tahansa interventiokuukautena.

Näytteen kokolaskenta:

Käyttämällä SPSS-ohjelman versiota 25 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA, 2017) ja oletuksena merkitsevyystaso 0,05 (luottamusväli 95 %) ja tilastollinen teho 80 %, mikä puolestaan ​​antaa suuren tehosteen koon 0,80 Jotta voidaan havaita ero kahden ryhmän välillä mitatuissa tuloksissa käyttämällä riippumatonta (paritonta) t-testiä, kokonaisotoskoko on 36 potilasta molemmissa käsissä (18 per ryhmä). Olettaen, että poistumisaste on 20 %, kokonaisotoskoko on 44 potilasta (22 potilasta ryhmää kohden).

Tilastollinen analyysi Kerätyt tiedot taulukoidaan Microsoft Office Excel, 2019 (Microsoft Corporation) avulla.

Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä IBM SPSS Statistics version 28 ohjelmistoa (IBM Corp, Armonk, NY, USA).

Kaikki graafit luodaan graph Pad prism 6.01 -ohjelmistolla (Graph pad Software, La Jolla CA, USA).

Data testataan normaalin suhteen Shapiro-Wilk-testillä tai Kolmogorov-Smirnov-testillä.

Parametriset tiedot analysoidaan käyttämällä parillista ja paritonta t-testiä saman ryhmän keskiarvojen ja kahden ryhmän keskiarvojen vertaamiseksi.

Ei-parametriset tiedot analysoidaan käyttämällä Mann Whitney U -testiä saman ryhmän keskiarvojen ja ryhmien välisten keskiarvojen vertaamiseksi.

Kategoriset tiedot analysoidaan Chi-Square-testillä. Fisherin tarkkaa testiä käytetään raportoitujen haittavaikutusten analysointiin. Muuttujien välinen korrelaatio arvioidaan käyttämällä sopivaa Pearson- tai Spearman-korrelaatiokerrointa.

Tiedot ilmaistaan ​​keskiarvona ± SD, mediaaneina, vaihteluvälinä, lukumääränä ja prosentteina tarpeen mukaan.

Merkitystasoksi asetetaan p≤ 0,05.