La posible eficacia y efecto protector de la empagliflozina en pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato

La artritis reumatoide (AR) es un trastorno autoinmune en el que el sistema inmunológico ataca por error a los sistemas del cuerpo huésped. Sus características clínicas a menudo se caracterizan como inflamación crónica sinovial no infecciosa, destrucción de cartílago y hueso. Actualmente, no se pueden utilizar fármacos eficaces para curar la AR en la clínica. Para el tratamiento de la AR, los medicamentos recomendados incluyen fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) y agentes biológicos, que pretenden lograr la remisión de los síntomas, pero estos medicamentos también confieren efectos secundarios graves cuando ejercen eficacia terapéutica. Debido a la resistencia a los medicamentos y los efectos secundarios, una gran proporción de pacientes con AR no responden eficazmente al tratamiento y necesitan urgentemente nuevos medicamentos o estrategias terapéuticas.

Cada vez hay más pruebas que sugieren que el inflamasoma del dominio de unión a nucleótidos, de la familia rica en leucina, que contiene el dominio de pirina-3 (NLRP3), está implicado en la patogénesis de la AR. Los anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA) son un grupo de autoanticuerpos contra proteínas/péptidos citrulinados y son biomarcadores de la AR. ACPA promueve la producción de IL-1 en la artritis reumatoide activando el inflamasoma NLRP3. Varios estudios han demostrado una regulación positiva del ARNm de NLRP3 y de las proteínas asociadas a NLRP3 en monocitos, macrófagos y células dendríticas en pacientes con AR. "Los polimorfismos en el gen NLRP3 reflejan indirectamente la susceptibilidad, la gravedad de la enfermedad y el efecto del tratamiento de la AR".

El metotrexato (MTX) es un antagonista del ácido fólico, un fármaco antiproliferativo, como se le conoce. Actualmente, el MTX se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda pediátrica, el coriocarcinoma y diversas neoplasias malignas. Además, el MTX es un agente antirreumático de referencia en el tratamiento de la artritis reumatoide, la psoriasis, la esclerodermia sistémica y otros trastornos autoinmunes. Durante el tratamiento de enfermedades inflamatorias pueden producirse diversos efectos secundarios, que van desde efectos secundarios leves hasta graves e incluso conducen a la interrupción del tratamiento.

Las complicaciones de la toxicidad crónica del MTX incluyen lesión renal, hepatotoxicidad, mucositis, neurotoxicidad, hiperglucemia, complicaciones hematológicas y mielosupresión. El paciente intoxicado crónicamente con MTX es aquel con AR de larga evolución o psoriasis/artritis psoriásica que presenta aparición repentina de erosiones o úlceras en placas psoriásicas y/o aparición repentina de ulceración mucosa grave en la cavidad bucal con o sin diarrea y fiebre secundaria. a la infección. En la mayoría de los casos crónicos se observó ulceración de la mucosa.

La razón por la que la disfunción renal inducida por MTX es un problema fundamental es que la función renal en pacientes con AR ya está comprometida. Porque los túbulos renales excretan más del 90% del MTX. La toxicidad del MTX se ve reforzada por fármacos que reducen la eliminación renal, incluidas sulfonamidas, aminoglucósidos, cisplatino, penicilinas y colchicina, así como por fármacos que desplazan al metotrexato de los sitios de unión a proteínas en el plasma, incluidas sulfonamidas, fenitoína, retinoides y barbitúricos.

Los efectos secundarios gastrointestinales del MTX son el principal problema limitante de la dosis para el uso de MTX: la toxicidad gastrointestinal. Para los pacientes, la mucositis intestinal inducida por MTX supone una carga grave. Puede afectar todo el sistema digestivo y suele ir acompañado de náuseas, dolor de estómago y calambres. Una investigación realizada en 1989 encontró que entre el 20 % y el 70 % de los pacientes con AR informaron efectos adversos gastrointestinales dentro de los primeros dos años de medicación. Estos efectos adversos gastrointestinales son los efectos secundarios más comunes asociados con la terapia con MTX.

Se ha demostrado que el MTX exhibe un efecto negativo en la cadena respiratoria mitocondrial y, por lo tanto, induce una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que conduce al estrés oxidativo. Las ROS pueden iniciar daño a las macromoléculas celulares e inducir la peroxidación lipídica que conduce a la muerte celular. MTX mostró un aumento significativo en el indicador de peroxidación lipídica hepática (Malondialdehído) en ratas. Por tanto, atenuar la formación de ROS e inhibir el estrés oxidativo se ha introducido como una opción adecuada para proteger el órgano frente a la toxicidad inducida por MTX.

Empagliflozina (Empa) pertenece a una nueva clase de fármacos antihiperglucémicos que fue aprobada por la FDA el 1 de agosto de 2014. A diferencia de los agentes hipoglucemiantes convencionales, Empa reduce la glucosa en sangre al inhibir la actividad del cotransportador 2 de sodio-glucosa (SGLT-2) en los túbulos renales proximales. El transportador SGLT2 se expresa principalmente en los túbulos proximales del riñón, pero también se encuentra en otros órganos, como el hígado, la tiroides, los músculos y el corazón. La función del receptor es reabsorber la glucosa junto con el ion sodio de la orina excretada de regreso a la sangre.

Además de reducir la glucosa, Empa tiene otros efectos pleiotrópicos y efectos antioxidantes. Estos beneficios conducen a la protección cardiovascular al disminuir el peso, disminuir la presión arterial, aumentar la elasticidad de las arterias y reducir su rigidez, disminuir la producción de lípidos, disminuir la inflamación sistémica y la liberación de biomarcadores inflamatorios, aumentar la producción de insulina, disminuir la resistencia a la insulina y disminuir niveles de ácido úrico. Además, diferentes estudios han dilucidado que Empa ejerce funciones beneficiosas en el cerebro, las neuronas periféricas, los riñones, el hígado y el tracto gastrointestinal.

Empa redujo las citoquinas proinflamatorias como la interleucina-1β (IL-1β), IL-6 e IL-8 en un modelo de ratones tratados con doxorrubicina al afectar las expresiones de las vías relacionadas con NLRP3 y MyD88 que también están involucradas en la fisiopatología de la artritis reumatoide.

Varios estudios han demostrado los efectos protectores de Empa sobre diferentes patologías hepáticas inducidas por etanol y dietas ricas en grasas en ratas. En cuanto a los posibles mecanismos moleculares de Empa, se ha presentado como mecanismo subyacente la atenuación del estrés oxidativo. Se ha informado que los efectos protectores de Empa están asociados con su capacidad para reducir la generación de ROS y la inducción de la defensa antioxidante celular. En ratas, Empa aumenta la actividad de la superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPX), que son un sistema de defensa antioxidante de primera línea.

Varios estudios mostraron un marcado aumento en las concentraciones séricas de alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) en pacientes tratados con MTX. Sin embargo, el tratamiento con Empa redujo significativamente la elevación de las concentraciones séricas de AST y ALT inducida por MTX en ratas. Objetivo del estudio Este estudio tuvo como objetivo investigar la posible eficacia y el efecto protector de Empagliflozina en pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato.

Pacientes y método.

Diseño del estudio y población de estudio:

Los pacientes serán reclutados en la Clínica Ambulatoria de Medicina Interna, Departamento de Reumatología e Inmunología del Hospital Universitario de Mansoura, Mansoura, Egipto. La duración del estudio será de 3 meses. La ceguera se mantendrá por la similitud entre el placebo y las tabletas de Empa. Los pacientes serán asignados al azar mediante el método de sobre cerrado con código asignado en dos grupos.

Aprobación ética:

El estudio se llevará a cabo siguiendo los estándares éticos de la declaración de Helsinki de 1964 y sus modificaciones posteriores. El estudio será aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la Universidad de Tanta y la Universidad de Mansoura. El estudio se registrará como ensayo clínico en ClinicalTrials.gov. Todos los participantes serán informados sobre los beneficios y riesgos del estudio. Cualquier riesgo inesperado que surja durante la investigación será aclarado a tiempo al participante y al comité de ética correspondiente. Se respetará la privacidad de todos los participantes y todos los datos serán confidenciales. Se obtendrá un consentimiento informado por escrito de todos los pacientes (o de sus cuidadores si el paciente no puede escribir o tiene deterioro cognitivo). El estudio se llevará a cabo entre 2024 y 2026.

Criterios de inclusión:

Pacientes con artritis reumatoide activa (no en remisión) según una puntuación de actividad de la enfermedad de 28 articulaciones (DAS-28) >2,6 (Aletaha et al., 2010).

Rango de edad entre 18 y 60 años. Ambos sexos. El índice de masa corporal (IMC), la edad, la actividad de la enfermedad y la duración de la enfermedad coincidieron con los pacientes.

Los pacientes reciben metotrexato y otros FAME convencionales.

Criterios de exclusión:

Pacientes con enfermedades renales o hepáticas (enfermedad hepática crónica, cirrosis hepática, hepatitis alcohólica o alcoholismo crónico).

Pacientes que recibieron FAME biológicos durante 4 semanas antes de la primera dosis de Empa.

Pacientes con hipersensibilidad a los medicamentos del estudio. Pacientes que utilizan antioxidantes excepto Empa. Hembras gestantes y lactantes. Trastornos sanguíneos preexistentes, como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa.

Paciente con VIH/SIDA, discrasias sanguíneas o radioterapia.

Métodos:

Todos los participantes incluidos en este estudio estarán sujetos a lo siguiente:

Historia, demografía y recolección de datos antropométricos. Todos los participantes serán sometidos a examen físico y clínico, recolección de datos demográficos (edad, sexo e historia) y medición de peso y talla con posterior cálculo del índice de masa corporal según la siguiente fórmula: IMC =[peso (Kg)÷〖altura〗^2 (m^2 )].

Recolección de muestras de sangre y evaluación biológica Antes y 3 meses después de la intervención, se extraerán 10 ml de sangre venosa mediante punción venosa antecubital de cada participante después de ayunar durante la noche (período de ayuno de 10 a 12 h) entre las 8:30 y las 10:30 am. Se utilizarán 5 ml de sangre para la evaluación de los siguientes parámetros.

Pruebas de laboratorio de rutina Velocidad de sedimentación globular (ESR) Proteína C reactiva (PCR) Factor reumático (FR) Prueba de función hepática Prueba de función renal

Luego, los 5 ml restantes de sangre se transferirán a un tubo de ensayo simple y se centrifugarán a 3000 rpm durante 10 minutos y luego las muestras de suero se mantendrán congeladas a -80 C hasta el análisis de los marcadores biológicos:

Proteína receptora tipo NOD 3 (NLRP3) Interleucina-1β (IL-1β) Superóxido dismutasa (SOD) Evaluación clínica Antes y 3 meses después de la intervención, cálculo del puntaje de actividad de la enfermedad (DAS28) del recuento de 28 articulaciones utilizando proteína C reactiva ( PCR (donde actividad alta de la enfermedad ≥ 5,1, actividad baja de la enfermedad ≤ 3,2 y remisión <2,6).

Evaluación de la adherencia, los efectos secundarios y la tolerabilidad de los participantes. Se proporcionarán tabletas de Empa y placebo a intervalos mensuales y la adherencia de los participantes se evaluará contando las píldoras devueltas y mediante la tasa de reabastecimiento de medicamentos. Los participantes serán seguidos mediante llamadas telefónicas semanales y reuniones directas mensuales en visitas programadas para evaluar su cumplimiento e informar cualquier efecto adverso relacionado con el medicamento. Los efectos adversos se recopilarán mediante la lista de verificación de efectos adversos. El participante fue considerado no adherente y excluido del estudio si consumía menos del 90% de los medicamentos del estudio o perdía las reuniones de seguimiento en cualquier mes de intervención.

Cálculo del tamaño de la muestra:

Utilizando el programa SPSS versión 25 (SPSS Inc, Chicago, IL, EE. UU., 2017) y con el supuesto de un nivel de significancia de 0,05 (intervalo de confianza del 95%) y un poder estadístico del 80%, lo que a su vez proporcionará un tamaño de efecto grande de 0,80 para detectar la diferencia en el resultado medido entre los dos grupos utilizando la prueba t independiente (no emparejada), el tamaño total de la muestra será de 36 pacientes en ambos brazos (18 por grupo). Suponiendo que la tasa de deserción sea del 20%, el tamaño total de la muestra será de 44 pacientes (22 pacientes por grupo).

Análisis estadístico Los datos recopilados se tabularán utilizando Microsoft Office Excel, 2019 (Microsoft Corporation).

El análisis estadístico se realizará utilizando el software IBM SPSS Statistics versión 28 (IBM Corp, Armonk, NY, EE. UU.).

Todos los gráficos se crearán con el software Graph Pad prism 6.01 (Graph pad Software, La Jolla CA, EE. UU.).

Se probará la normalidad de los datos mediante la prueba de Shapiro-Wilk o la prueba de Kolmogorov-Smirnov.

Los datos paramétricos se analizarán mediante la prueba t pareada y no pareada para comparar las medias dentro del mismo grupo y comparar las medias de los dos grupos respectivamente.

Los datos no paramétricos se analizarán mediante la prueba U de Mann Whitney para comparar las medias dentro del mismo grupo y comparar las medias entre grupos.

Los datos categóricos se analizarán mediante la prueba de chi-cuadrado. Se utilizará la prueba exacta de Fisher para analizar los efectos adversos informados. La correlación entre variables se evaluará mediante el coeficiente de correlación de Pearson o Spearman, según corresponda.

Los datos se expresarán como media ± DE, medianas, rango, número y porcentaje, según corresponda.

El nivel de significancia se fijará en p≤ 0,05.