메토트렉세이트로 치료받은 류마티스 관절염 환자에서 엠파글리플로진의 가능한 효능 및 보호 효과

류마티스 관절염(RA)은 면역체계가 실수로 숙주 신체 시스템을 공격하는 자가면역 질환입니다. 임상적 특징은 종종 만성 활막 비감염성 염증, 연골 및 뼈 파괴로 특징지어집니다. 현재 병원에서 RA를 치료하는 데 효과적인 약물을 사용할 수 없습니다. RA 치료를 위해 권장되는 약물에는 증상 완화를 목적으로 하는 질병 수정 항류마티스 약물(DMARD)과 생물학적 제제가 포함되지만, 이러한 약물은 치료 효율성을 발휘할 때 심각한 부작용을 수반하기도 합니다. 약물 내성 및 부작용으로 인해 RA 환자의 상당수는 치료에 효과적으로 반응하지 않으며 새로운 약물이나 치료 전략이 시급히 필요합니다.

뉴클레오티드 결합 도메인, 류신 풍부 계열, 피린 도메인 함유 3(NLRP3) 인플라마솜이 RA의 발병에 관여한다는 증거가 늘어나고 있습니다. 항시트룰린화 단백질 항체(ACPA)는 시트룰린화 단백질/펩타이드에 대한 자가항체 그룹이며 RA의 바이오마커입니다. ACPA는 NLRP3 염증복합체를 활성화하여 류마티스 관절염에서 IL-1 생산을 촉진합니다. 여러 연구에서 RA 환자의 단핵구, 대식세포 및 수지상 세포에서 NLRP3 mRNA 및 NLRP3 관련 단백질이 상향 조절되는 것으로 나타났습니다. NLRP3 유전자의 다형성은 RA의 감수성, 질병 심각도 및 치료 효과를 간접적으로 반영합니다.

메토트렉세이트(MTX)는 알려진 바와 같이 엽산 길항제인 항증식 약물입니다. 현재 MTX는 소아 급성 림프구성 백혈병, 융모막암종, 다양한 악성종양의 치료에 사용되고 있습니다. 또한 MTX는 류마티스 관절염, 건선, 전신 경피증 및 기타 자가면역 질환 치료에 사용되는 최고의 항류마티스제입니다. 염증성 질환을 치료하는 동안 가벼운 부작용부터 심각한 부작용까지 다양한 부작용이 발생할 수 있으며, 심지어 치료를 중단하게 되는 경우도 있습니다.

만성 MTX 독성의 합병증에는 신장 손상, 간독성, 점막염, 신경독성, 고혈당증, 혈액학적 합병증 및 골수억제가 포함됩니다. 만성 MTX 중독 환자는 장기간의 류마티스 관절염 또는 건선/건선성 관절염 환자로서 건선반의 미란이나 궤양이 갑자기 발생하고/또는 이차적인 설사와 발열을 동반하거나 동반하지 않고 구강에 심한 점막 궤양이 갑자기 발생하는 환자입니다. 감염에. 대부분의 만성 사례에서는 점막 궤양이 관찰되었습니다.

MTX 유발 신장 기능 장애가 근본적인 문제인 이유는 RA 환자의 신장 기능이 이미 손상되어 있기 때문입니다. 신장 세뇨관은 MTX의 90% 이상을 배설하기 때문입니다. MTX 독성은 설폰아미드, 아미노글리코사이드, 시스플라틴, 페니실린, 콜히친 등 신장 배설을 감소시키는 약물과 설폰아미드, 페니토인, 레티노이드, 바르비투르산염 등 혈장 내 단백질 결합 부위에서 메토트렉세이트를 대체하는 약물에 의해 강화됩니다.

MTX의 위장관 부작용은 MTX 사용에 있어 주요 용량 제한 문제는 위장관 독성입니다. 환자에게 MTX로 인한 장점막염은 심각한 부담이다. 이는 전체 소화 시스템에 영향을 미칠 수 있으며 종종 메스꺼움, 복통 및 경련을 동반합니다. 1989년 연구에 따르면 RA 환자의 20~70%가 약물 치료 첫 2년 이내에 위장관 부작용을 보고한 것으로 나타났습니다. 이러한 위장관 부작용은 MTX 치료와 관련된 가장 흔한 부작용입니다.

MTX는 미토콘드리아 호흡 사슬에 부정적인 영향을 미치고 따라서 활성산소종(ROS)의 과도한 생성을 유도하여 산화 스트레스를 유발하는 것으로 밝혀졌습니다. ROS는 세포 거대분자 손상을 시작하고 지질 과산화를 유도하여 세포 사멸을 초래할 수 있습니다. MTX는 쥐의 간 지질 과산화 지표(말론디알데히드)가 유의하게 증가한 것으로 나타났습니다. 따라서 ROS의 형성을 약화시키고 산화 스트레스를 억제하는 것이 MTX 유발 독성으로부터 기관을 보호하기 위한 적절한 옵션으로 도입되었습니다.

엠파글리플로진(Empa)은 2014년 8월 1일 FDA의 승인을 받은 새로운 종류의 항고혈당제에 속합니다. 기존 혈당강하제와 달리 엠파는 근위세뇨관에서 나트륨-포도당 공동수송체-2(SGLT-2)의 활성을 억제해 혈당을 낮춘다. SGLT2 수송체는 대부분 신장의 근위세뇨관에서 발현되지만 간, 갑상선, 근육 및 심장과 같은 다른 기관에서도 발견됩니다. 수용체의 기능은 배설된 소변에서 나트륨 이온과 결합된 포도당을 다시 혈액으로 재흡수하는 것입니다.

혈당 저하 외에도 Empa는 다른 다발성 효과와 항산화 효과를 가지고 있습니다. 이러한 이점은 체중 감소, 혈압 감소, 동맥 탄력성 증가, 경직성 감소, 지질 생성 감소, 전신 염증 및 염증성 바이오마커 방출 감소, 인슐린 생성 증가, 인슐린 저항성 감소 및 감소를 통해 심혈관 보호로 이어집니다. 요산 수치. 또한, 다양한 연구를 통해 Empa가 뇌, 말초 뉴런, 신장, 간 및 위장관에서 유익한 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다.

Empa는 류마티스 관절염의 병태생리학에도 관여하는 NLRP3 및 MyD88 관련 경로의 발현에 영향을 줌으로써 독소루비신 처리 마우스 모델에서 인터류킨-1β(IL-1β), IL-6 및 IL-8과 같은 전염증성 사이토카인을 감소시켰습니다.

몇몇 연구에서는 쥐의 에탄올과 고지방식이로 인해 유발된 다양한 간 관련 병리에 대한 Empa의 보호 효과가 나타났습니다. Empa의 가능한 분자 메커니즘과 관련하여 산화 스트레스의 감쇠가 기본 메커니즘으로 제시되었습니다. Empa의 보호 효과는 ROS 생성을 감소시키고 세포 항산화 방어를 유도하는 능력과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. 쥐에서 Empa는 1차 항산화 방어 시스템인 SOD(과산화물 디스뮤타제), CAT(카탈라제) 및 GPX(글루타티온 퍼옥시다제)의 활성을 증가시킵니다.

몇몇 연구에서는 MTX로 치료받은 환자에서 ALT(알라닌 트랜스아미나제)와 AST(아스파르트산 트랜스아미나제) 혈청 농도가 모두 현저하게 증가한 것으로 나타났습니다. 그러나 Empa 치료는 쥐에서 MTX에 의해 유도된 AST 및 ALT의 혈청 농도 상승을 유의하게 감소시켰습니다. 연구 목적 이 연구의 목적은 메토트렉세이트로 치료한 류마티스 관절염 환자에서 Empagliflozin의 가능한 효능과 보호 효과를 조사하는 것이었습니다.

환자 및 방법

연구 설계 및 연구 모집단:

환자는 이집트 만수라에 있는 만수라 대학 병원 내과 외래 진료소, 류마티스학 및 면역학과에서 모집됩니다. 연구 기간은 3개월이 됩니다. 실명은 위약과 Empa 정제 간의 유사성으로 유지됩니다. 환자들은 봉인된 봉투 방법을 사용하여 할당된 코드를 사용하여 두 그룹으로 무작위 배정됩니다.

윤리적 승인:

본 연구는 1964년 헬싱키 선언과 그 이후의 개정판의 윤리적 기준에 따라 수행될 것이다. 이 연구는 Tanta University와 Mansoura University의 연구 윤리위원회의 승인을 받게 됩니다. 해당 연구는 ClinicalTrials.gov에 임상시험으로 등록될 예정입니다. 모든 참가자에게는 연구의 이점과 위험에 대한 정보가 제공됩니다. 연구 중에 나타날 예상치 못한 위험은 참가자와 관련 윤리위원회에 적시에 명확히 설명됩니다. 모든 참가자의 개인 정보는 존중되며 모든 데이터는 기밀로 유지됩니다. 모든 환자(또는 환자가 글을 쓸 수 없거나 인지 장애가 있는 경우 보호자)로부터 서면 동의서를 받게 됩니다. 이 연구는 2024년부터 2026년까지 수행될 예정이다.

포함 기준:

28개 관절 질환 활동 점수(DAS-28) >2.6에 따른 활동성 류마티스 관절염 환자(완화되지 않음)(Aletaha et al., 2010).

연령 범위는 18세에서 60세 사이입니다. 양성. 체질량 지수(BMI), 연령, 질병 활동도 및 질병 기간이 환자와 일치했습니다.

환자는 메토트렉세이트 및 기타 기존 DMARD를 투여받습니다.

제외 기준:

신장 또는 간질환(만성간질환, 간경화, 알코올간염, 만성알코올중독) 환자.

Empa의 첫 번째 투여 전 4주 동안 생물학적 DMARD를 투여받은 환자.

약물 연구에 과민증이 있는 환자. Empa 이외의 항산화제를 사용하고 있는 환자. 임신 및 수유중인 여성. 골수 형성저하증, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 또는 심각한 빈혈과 같은 기존 혈액 질환.

HIV/AIDS, 혈액질환 또는 방사선 치료를 받는 환자.

행동 양식:

본 연구에 포함된 모든 참가자는 다음을 받게 됩니다:

병력, 인구통계 및 인체측정 데이터 수집 모든 참가자는 신체 및 임상 검사, 인구통계 데이터 수집(나이, 성별, 병력) 및 체중과 키 측정을 거쳐 다음 공식에 따라 체질량지수를 계산하게 됩니다. BMI =[체중(Kg) ¼〖신장〗^2(m^2 )].

혈액 샘플 수집 및 생물학적 평가 개입 전과 개입 후 3개월에 오전 8시 30분에서 10시 30분 사이에 밤새 금식(10-12시간 금식 기간)한 후 각 참가자로부터 전주 정맥 천자를 통해 정맥혈 10ml를 채취합니다. 다음 매개변수를 평가하기 위해 혈액 5ml를 사용합니다.

정기 실험실 검사 적혈구 침강 속도(ESR) C반응성 단백질(CRP) 류마티스 인자(RF) 간 기능 검사 신장 기능 검사

그런 다음 나머지 5ml의 혈액을 일반 시험관에 옮기고 3000rpm에서 10분간 원심분리한 다음 생물학적 마커를 분석할 때까지 혈청 샘플을 -80C에서 냉동 보관합니다.

NOD 유사 수용체 단백질 3(NLRP3) 인터루킨-1β(IL-1β) 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 임상 평가 개입 전과 개입 후 3개월에 C-반응성 단백질을 사용하여 28개 관절 수 질병 활동 점수(DAS28) 계산( CRP(높은 질병 활성도 ≥ 5.1, 낮은 질병 활성도 ≥ 3.2, 관해 <2.6).

참가자의 순응도, 부작용 및 내약성 평가 Empa 및 위약 정제는 매월 간격으로 제공되며 참가자의 순응도는 반환된 알약 수 계산 및 약물 리필 비율을 통해 평가됩니다. 참가자는 매주 전화 통화 및 예정된 방문 시 매월 직접 회의를 통해 순응도를 평가하고 약물 관련 부작용을 보고하게 됩니다. 부작용 체크리스트를 사용하여 부작용을 수집합니다. 참가자는 비순응자로 간주되어 연구 약물의 90% 미만을 섭취했거나 개입 달에 후속 회의에 참가하지 못한 경우 연구에서 제외되었습니다.

샘플 크기 계산:

SPSS 프로그램 버전 25(SPSS Inc, Chicago, IL, USA, 2017)를 사용하고 유의 수준 0.05(신뢰 구간 95%) 및 통계 검정력 80%를 가정하면 0.80의 큰 효과 크기를 제공합니다. 독립적(비대체) t-검정을 사용하여 두 그룹 간에 측정된 결과의 차이를 탐지하기 위해 전체 표본 크기는 양군에서 환자 36명(그룹당 18명)이 됩니다. 감소율이 20%라고 가정하면 전체 표본 크기는 44명의 환자(그룹당 22명의 환자)가 됩니다.

통계 분석 수집된 데이터는 Microsoft Office Excel, 2019(Microsoft Corporation)를 사용하여 표로 작성됩니다.

통계 분석은 IBM SPSS Statistics 버전 28 소프트웨어(IBM Corp, Armonk, NY, USA)를 사용하여 수행됩니다.

모든 그래프는 그래프 패드 프리즘 6.01 소프트웨어(Graph pad Software, La Jolla CA, USA)를 사용하여 생성됩니다.

Shapiro-Wilk 테스트 또는 Kolmogorov-Smirnov 테스트를 사용하여 데이터의 정규성을 테스트합니다.

매개변수 데이터는 동일한 그룹 내의 평균을 비교하고 두 그룹의 평균을 각각 비교하기 위해 쌍(Paired) 및 비 쌍(Un-Paired) t-검정을 사용하여 분석됩니다.

비모수적 데이터는 Mann Whitney U 테스트를 사용하여 분석되어 동일한 그룹 내 평균을 비교하고 그룹 간 평균을 비교합니다.

범주형 데이터는 카이제곱 검정을 사용하여 분석됩니다. 보고된 부작용을 분석하기 위해 Fisher의 정확한 테스트가 사용될 것입니다. 변수 간의 상관관계는 적절한 Pearson 또는 Spearman 상관계수를 사용하여 평가됩니다.

데이터는 적절하게 평균 ± SD, 중앙값, 범위, 숫자 및 백분율로 표시됩니다.

유의수준은 p≤ 0.05로 설정됩니다.